Болест со многу лица – акромегалија Печати

Аденом на соматотропните клетки на хипофизата

Акромегалијата е ретка, подмолна хронична болест која настанува како последица на зголемената продукција на хормонот за раст кај возрасните лица. Ова заболување најчесто се јавува меѓу третата и петтата деценија од животот . Акромегалијата подеднакво често се јавува во двата пола.

Просечната инциденца изнесува 3 до 4 случаи на 100 000 лица.

Причини за настанување на акромегалијата

Најчеста причина за акромегалијата е секреторен аденом на хипофизата, односно бениген тумор на соматотропните клетки на хипофизата. Дури 98% од сите случаи на акромегалија се последица на присутен секреторен аденом на аденохипофизата.

Според големината, аденомите се делат на:

  • микроаденоми, кои се со големина до 1 cm, и
  • макроаденоми, кои се почести, со големина над 1 cm во нивниот најголем дијаметар.

Се разликуваат два основни хистолошки типа на аденоми:

  • густо гранулирани и
  • ретко гранулирани аденоми.

Густо гранулираните аденоми содржат бројни, големи и густо распоредени гранули, кои бавно растат и не се инвазивни.

За разлика од нив, ретко гранулираните аденоми брзо растат, инвазивни се и со тенденција за ширење надвор од sella turcica, и имаат присуство на мали, ретки секреторни гранули.

Во 15% од случаите се мешани аденоми, составени од соматотропни и лактотропни клетки кои лачат соматотропин (STH - хормон за раст), и пролактин (PRL), па во тој случај, покрај акромегалија се јавуваат и знаци на хиперпролактинемија.

Што се однесува до патогенезата на овој вид на аденом на хипофизата (кој секретира зголемени количини на хормон за раст), мислењата се поделени.

Повеќето автори сепак сметат дека во основа се работи за примарно пореметување на хипофизата, односно дека туморот настанува како последица на автономно моноклонално умножување на соматотропните клетки.

Според други aвтори, туморот настанува секундарно како последица на хипоталамусно пореметување, кое доведува до хиперстимулација на хипофизата, односно на сонатотропните клетки, било поради зголемено лачење на ослободувачкиот фактор за хормонот за раст (GnRH), или намалено лачење на инхибиторниот фактор за хормонот на раст (GHRIF).

Малигниот тумор (карцином) на хипофизата кој секретира хормон за раст е редок и може да се дијагностицира единствено врз основа на постоење на далечни метастази, или со хистопатолошки преглед на оперативниот материјал, по хируршкото отстранување на туморот на хпофизата.

Многу ретко, хиперпродукцијата на хормонот на раст може да биде последица на ектопична секреција на GHRH, која е докажана кај пациенти со карциноид на бронх, тумори на панкреас, медуларен карцином на штитната жлезда, микроцелуларен карцином на белите дробови, карциноид на тимусот и друго.

Кај повеќето пациенти со ектопично лачење на GHRH, во хипофизата е докажана дифузна или аденоматозна хиперплазија на соматотропните клетки, но без присуство на хипофизен тумор.

Хипоталамусниот ганглиоцитом, хемaртром или глиом можат, исто така, да синтетизираат GHRH и да доведат до хиперплазија на соматотропните клетки и до појава на акромегалија.

Опишани се и многу ретки случаи на ектопично лачење на соматотропинот (хормонот за раст).

Акромегалијата може, исто така, да се јави и како една од манифестациите на Мултипната Ендокрина Неоплазија тип I (MEN I).


Патофизиологија

Кај лицата со акромегалија секрецијата на хормонот за раст е зголемена, случајна, епизодна и без постоење на карактеристечен ноќен скок.

Утврдено е и постоење на абнормален секреторен одговор на различни стимулирачки или инхибиторни дразби.

Така, не доаѓа до вообичаената супресија на хормонот за раст после орално оптеретување со гликоза, односно нема хипогликемиски стимулативен ефект на секрецијата на хормонот за раст.

Исто така, за разлика од здравите лица кај кои агонистите на допаминот предизвикуваат пораст на хормонот за раст, кај повеќе од 50% од пациетите со акромегалија доаѓа до парадоксална супресија (кочење) на неговата секреција.

Со примената на TRH и LHRH (кои нормално немаат ефект на секрецијата на хормонот за раст), кај лицата со акромегалија може да дојде до патолошки скок на хормонот за раст за повеќе од 100%. Овој ефект се објаснува со постоењето на неспецифични рецептори на туморските клетки.

Кај акромегалијата се, исто така, зголемува и концентрацијата на IGF-1 во плазмата, која доведува до карактеристични зголемувања и задебелувања на коските, `рскавиците, меките ткива и органите што ја дава карактеристичната клиничка слика на болеста. Се смета дека повеќето штетни ефекти на акромегалијата се всушност последица од зголемената концентрација на овој на инсулин сличен фактор на раст - IGF-1.


Клиничка слика

Акромегалијата е ретка, подмолна хронична болест, кај која развојот на симптомите се одвива постепено во тек на повеќе години (од 5 до 10 години), пред да се постави дијагнозата.

Клиничката презентација на акромегалијата е многу типична и е последица од делувањето на хормонот за раст на периферните ткива и на метаболизмот , како и последица на локалните манифестации кои се јавуваат од присутниот тумор.

Инцијалните (почетните) симптоми се: зголемување на шаките и стопалата, задебелување на усните, задебелување и зголемување на јазикот (макроглосија), задебелување на меките делови на носот и создавање на набори на челото, што доведува до карактеристичен груб изглед на лицето.

Овие промени се придружени и со зголемено потење, неподнесување на топлина, појава на масна кожа, замор, малаксаност, поспаност и зголемена телесна тежина.

Со понатамошното траење на болеста доаѓа и до промени на коските и `рскавиците, првенствено на коските на главата и лицето.

Овие промени подразбираат задебелување на черепот, зголемување на фронталните синуси, што доведува до испaкнување на супраорбиталните лаци, потоа, зголемување на носот, испакнатост на долната вилица со зголемен проред меѓу забите и со проблеми во гризењето и исхраната.

Промените на шаките и стопалата се типични и предоминантно се последица на растот на меките ткива. Шаките и стопалата се зголемени, гломазни, задебелени, со затапени прсти како ашов. Болните се жалат на зголемување на бројот на чевлите, на ракавиците, на шеширите, како и на големината на прстените.

Кожата кај пациентите е задебелена, масна и влажна. Честа е појава на акни, себороични цисти, појава на akantozis nigrikans-a на вратот и во пазувите, како и хипертрихоза кај жените. Опишаниве коскено- `рскавични промени можат со тек на време да доведат до појава на артралгии (болки во коските), како и развој на дегенеративен артритис на ` рбетниот столб, колковите и колената. Околу 70% од болните се жалат и на парестезии (трнење на рацете), кои се обично последица на синдромот на карпалниот тунел, односно последица на компресија на n. medianus од страна на околното сврзно ткиво.

Ретко се јавува сензомоторна невропатија. Околу половина од пациентите се жали на постоење на фотофобија.

Ексцесната продукција на хормонот за раст доведува и до генерализирана висцеромегалија (зголемување на внатрешните органи и ткива во телото), но воглавно без пореметување на функцијата на тие органи и ткива.

Струмата е присутна скоро кај сите болни, а во 3% до 7% е присутна и хипертиреоза.

15% од пациентите имаат кардиомегалија (зголемено срце), која најчесто е последица на постоечката хипертензија, на атеросклерозата или поретко на директното влијание на хормонот за раст таканаречена акромегалична кардиомиопатија.

Интолеранцијата на гликозата и хиперинсулинемијата се присутни кај повеќе од 50% од болните. Таа се манифестира со појава на дијабет (шеќерна болест) и ретко се сретнува за време на поставувањето на дијагнозата.

Хипотироидизмот е често присутен, и може да биде последица на туморскиот раст и компресијата на гонадотропните клетки на аденохипофизата, но придружна хиперполактинемија (во 20-30%) односно на пролактинот слични ефекти на екстензивната секреција на хормонот на раст.

Галактореата е ретко присутна и обично се јавува кај жени со мешан тип на аденом, додека 10% од мажите имаат гиекомастија.

Покрај симптомите и знаците кои се јавуваат како последица на зголемената секреција на хормонот за раст, можат да бидат присутни и симптоми и знаци на туморска експанзија (ширење). Така, пациентите се жалат на главоболки кои се обично неспецифични, ја опфаќаат целата глава или се јавуваат во одреден дел. Главоболките може да бидат постојани или интермитентни (со прекини). Со тек на време, главоболките стануват постојани и поинтензивни, често пропратени со мачнина, гадење и повраќање.

Со ширењето на аденомот надвор од турското седло (sella turcica) може да дојде до ослабување на видот, испади во видното поле, а во најтешки случаи и до слепило.

Туморот со својата големина може да предизвика и компресија на кранијалните нерви, на хипофизалната петелка и на хипоталамусот, што може да доведе до пореметување на сонот, на апетитот, на телесната температура, но и до пореметување на секрецијата на хипоталамусните хормони.

Промените во крвните садови можат да довдат до послаба исхранетост на туморот, инфаркти и крварења во самиот тумор, односно до развој на апоплексија на туморот.


Дијагноза

Дијагнозата на акромегалијата обично е клинички очигледна. Таа може лесно да се потврди со радиоимунолошко мерење на базалните вредности на хормонот за раст, кои се во 90% пацаиенти поголеми од 10ng/ml, односно се движат во распон од 5 до 500ng/ml. Бидејќи мерењето на овој хормон не е метода за сигурно поставување на дијагнозата на акромегалијата, мора да се спроведат и дополнителни испитувања.

Мерењето на IGF 1 им важна улога во потврдување на дијагнозата на оваа болест. Тој е медијатор на делувањето на хормонот за раст и ако е зголемен, тогаш со сигурност може да се каже дека се работи за акромегалија.

Тестот со оптеретување со гликоза претставува наједноставен и најспецифичен тест за акомегалијата.. Кај здравите лица, оралната примена на 100 g гликоа ќе предизвика намалување на нивото на хормонт за раст на вредности помали од 2 ng/ml. Кај акромегалијата нивото на хормонот за раст може да се намали, да се зголеми или да остане непроменет, но во секој случај нема да се намали на вредости под 2 ng/ml, што со сигурност ја потврдува дијагнозата на акромегалија.

Обично не се неопходни и други дополнителни тестови, освен кај пациенти со блага акромегалија, кои имаат нормално или благо зголемени вредностин на хормонот за раст и двосмислен одговор на супресијата на глокозата.

Во тие случаи:

  • стимулацијата на хормонот на раст со TRH.
  • достаток на ноќниот скок (пик) на хормонот на раст, и
  • пардоксалната супресија на ХР со агонисти на допамин,

ја потврдуваат дијагнозата на акромегалијата.

Кај сите пациенти со сомневање за акромегалија треба да се направи комплетно невролошко, неврорадиолошко и невроофталмолошко испитување, со што ќе се со сигурност потврди дијагнозата на хипофизниот тумор. Исто така, со овие испитувања ќе се добие и јасна слика за неговата големина и експанзивност.

Бидејќи најчесто се работи за макроаденом, уште при стандардната радиографија на турското седло може да се видат промени во 90% од пациентите. Сепак, детална проценка на анатомските и функциоалните карактеристики на туморот се добиваат со примена на компјутеризирана томографија и/или магнетна резонанца.

Кај сите пациенти треба задолжително да се направи детален офталмолошки (очен) преглед, кој подразбира испитување на видот, преглед на очното дно и периметрија за оценување на ширината на видното поле.

Неуролошкиот преглед е, исто така, неопходен со оглед на тоа што туморот кој е во експанзија врши притисок на кранијалните нерви, на хипоталамусот, а можна е и компресија или инфилтрација на крвните садови.

Кај сите пациенти кај кои постои сомневање за акромегалија мора да се направи детална проценка на функцијата на хипоталамусно-хипофизната оска.


Диференцијална дијагноза

Постојат одредени патолошки состојби кои се пропратени со зголемена секреција на хормонот за раст и кои треба да се разликуваат диференцијално дијагностички од акромегалијата. Тие патолошки состојби се: анорексија нервоза, одредни акутни заболувања, хронична бубежна слабост, цироза на црниот дроб, гладување, малнутриција од било кое потекло, дијабет тип 1 и други.

Кај овие пациенти IGF1 е нормален или намален, и не постои типична клиничка манифестација на хиперсекрицијата на хормонот за раст (ХР).

Во раната фаза акромегалијата може да се замени со хипертирозата, но испитувањето на вредностите на тироидните хормони и TSH ќе го исклучат ова заболување. Кај хипертирозата вредностите на овие хормони (тироидните хормони и TSH) се во нормални граници.

Кај мал број на пациенти акромегалијата може да биде последица на ектопично лачење на ХР од ракот на белите дробови, од карциноидните тумори, или од карциномот на панкреасот. На овој синдром треба да се помисли кај пациенти кај кои е познато дека постои екстрахипофизен тумор, со зголемување на ХР или GHRH или кај оние пациенти кај кои постојат клинички и биохемиски карактеристики на акромегалија, а кога радиолошките процедури укажуваат на отсуство на хипофизарен тумор или пак сугерираат постоење на дифузно зголемување или хиперплсзија на хипофизата.

Ако кај болниот со акромегалија е присутна хиперкалциемија (зголемено ниво на калциум во крвта), мора да се помисли и на примарен хепрпаратироидизам, кој се јавил во склоп на МЕН1.

Како многу редок ентитет со непозната причина се издвојува т.н. псеудоакромегалоидизам кој се карактеризира со типични знаци на акромеаглија, но со отсуство на тумор на хипофизата и нормални вредности на ХР и IGF1.


Лекување

Сите пациенти со дијагностицирана акромегалија мора да се лекуваат.

Терапијата има за цел да ја оневозможи прогресијата на болеста и да ги превенира касните компликации.

Целта на терапијата е отстранување или уништување на хипофизниот тумор, нормализација на секрецијата на хормонот за раст, и одржување на нормална функција на адено и неврохипофизата.

За повеќето пациенти со акромегалија, иницијална (почетна) терапија на избор е оперативно отстранување на аденомот т.е трансвеноидална селективна аденомектомија, со оглед на тоа што таа дава висок процент на успех, брзото намалување на нивото на ХР (во период од 72 часа), мала инциденца на постоперативен хипопитуитаризам, како и низок степен на оперативен морбидитет.

Кај големите тумори кои се проширени и надвор од хипофизата, помовој пат некогаш не е можно да се отстрани во целост патолошкиотм процес, па во тој случај е неопходно хируршкиот зафат да се изведе со краниотомија т.е. со товарање на черепот.

Кај пациентите кај кои со хируршкиот зафат не е постигнато целосно отстранување на туморот, може да се применат и други тераписки мерки како што се зрачната терапија и терапијата со лекови.

Зрачната терапија не се применува како иницијален (прв) третман, бидејќи времето кое е потребно за нормализацијата на нивото на ХР по радиотерапијата, е долго и се движи во опсег од 5 до 10 години. Појавата на хипопитуитаризам, после примената на зрачната терапија е честа. Затоа, генерално овој вид на терапија е резервиран за пациенети со перзистирачка секреција на ХР, по спроведената хипофизна микрохирургија.

Примената на агонистите на допамин - бромокриптин во терапијата на акромегалијата воглавно даба добри резултати, но само кога се дава во комбинација со другите, горе наведени видови на лекување. Со примената на бромокриптинот се постигнува редукција на нивото на ХР кај 60-80% од пациентите, но пад на концентрацијата на вредности под 10 ng/ml се постигнува само кај 35% од пациентите, односно кај 21% под 5ng/ml.

Нивото на IGF1 се враќа на нормала само кај 8% од пациентите. Редукцијата на големината на туморот е исто така ретка. Сето ова прави да агонистите на допамин немаат широка примена во терапијата на акромегалијата, односно примарно се индицирани кај пациети кај кои со примената на хируршкиот третма и со зрачењето не е постигната адекватна редукција на ХР.

Примената на долгоделувачкиот аналог, сандостатин-ЛАР се покажала како ефикасна во терапијата на акромегалијата. Оваа терапија кај поголемиот број на пациенти успешно го намалува нивото на хормонот за раст (ХР) и на IGF1 кое достига нормални вредности, а кај некои доведува и до намалување на големината на туморот.

Привремените несакани ефекти од оваа терапија се минимални. Најчесто се јавува локална болка на местото на инјектирањето на лекот, стеатореа (масна столица), абдоминални грчеви, а при долготрајна примена и холелитијаза (каменчиња во жолчната кеса или жолчните каналчиња).

Улогата на овој лек во примарнатото лекување на болните со акромегалија сеуште не е јасно дефинирана и се чини дека сандостатин-ЛАР е сепак значително покорисна помошна терапија, по неуспешен хиуршки и/или зрачен третман.

Генерално гледано може да се заклучи дека медикаментозната терапија како примарен вид на лекување, воглавно е индицирана кај постари лица, кај лица кај кои е хируршката интервенција контраиндицирна, или кај лица кој одбиваат оперативен третман.

Денес медикаментозната терапија претежно се применува како предоперативна припрема на макроаденомот или пак како постооперативна терапија, во случаи кога не е постигнато тотално хируршко отстранување на туморот.