Хронична миелоидна леукемија Печати

Хроничната миелоична леукемија (се нарекува и гранулоцитна хронична леукемија) е малигна болест кај која се создаваат прекумерен број на бели крвни клетки во коскената срцевина.

Коскената срцевина е сунѓересто ткиво, кое се наоѓа во шуплините нa големите коски на човекот. Таа ги создава сите три вида на крвни клетки: црвени крвни зрнца – еритроцити (кои го пренесуваат кислородот до сите ткива и органи), бели крвни зрнца – леукоцити (кои го бранат телото од инфекции) и крвни плочки – тромбоцити (кои учествуваат во процесот на згрутчувањето на крвта).

Во нормални услови, матичните келтки на коскената срцевина се развиваат (созреваат) во повеќе различни видови на крвни клетки, кои имаат свои специфични функции во телото.

Хроничната миелоична леукемија ги зафаќа матичните клетки кои се развиваат во белите крвни зрнца – гранулоцити. Матичните клетки не созреваат и се зголемува нивниот број во крвта и во коскената срцевина. Кај повеќето пациенти со ХМЛ постои генетско пореметување на хромозомите т.е. се ствара Филаделфија хромозом, кој обично не се губи, дури и по терапијата.

Прогресијата на хроничната миелоична леукемија е спора. Најчесто се јавува кај лица со средна или постара возраст, иако може да се јави и кај деца. Тоа е малигна миелопролиферативна форма на рак на коксената срцевина, односно болест која предизвикува забрзан пораст на бројот на незрели форми на крвни клетки во коскената срцевина, периферната крв и ткивата.

Хроничната миелоидна леукемија ја карактеризира хронична фаза, по која следи фаза на малигна трансформација на матичните клетки.

Хроничната фаза, во која болеста е стабилна, може да трае со години додека не стане видливо малигна.

Прогресијата т.е забрзувањето на болеста се манифестира со зголемена телесна температура, болки во коските и зголемена слезенка. Кај повеќето пациенти, во тек на 5 години, болеста напредува до кризна фаза на клетките, кога е изразито зголемен бројот на незрелите бели крвни клетки. Оваа фаза на болеста е многу тешко се лекува. Поради намалената функција на коксената срцевина може да дојде до крварења и инфекции.

Променетите миелоидни клетки, кај овој тип на леукемија, обично се зрели на изглед, но не функционираат правилно. Овој тип на леукемија почесто ги погодува помладиите пациети, отколку ХЛЛ.

ХМЛ, исто така, се разликува од обичните видови на леукемија по тоа што има три стадиуми:

  • Првиот стадиум е споро размножување на променетите клетки. Оваа фаза се нарекува хронична (chronic phase).
  • Минувањето на болеста во акутна фаза се нарекува акцелерирана фаза (accelerated phase). Оваа фаза се карактеризира со постепено зголемување на бројот на незрелите клетки во пунктатот на коскената срцевина, но сеуште не се исполнети критериумите за акутна леукемија.
  • Болеста со тек на време, од акцелерираната фаза преминува во бластна криза (blast phase), која претставува финална фаза во развојот на болеста и не се разликува од акутната миелоична леукемија.

Времето кое ќе помине од појавата на болеста и до нејзино трансформирање во акутна леукемија, тешко може да се предвиди, но во просек изнесува од 5-7 години. Лекувањето на пациентите со акутна трансформација е многу тешко.

Како настанува ХМЛ?

Иако хроничната миелоидна леукемија е за прв пат опишана во англиската литература уште во 1845 година, значаен напредок во нејзиното осознавање се случил во 1960 година, кога е откриен Филаделфија хромозомот, специфична цитогенетска абнормалност во малигните клетки на ХМЛ.

Тоа било едно од многу важните откритија во историјата на медицината, поради општото разбирање на биологијата на туморите. Имено, ХМЛ, со откривањето на Филаделфија хромозомот, станала прва малигна болест кај која било покажано значењето на специфичните цитогенетски промени во настанувањето и развојот на болеста.

Тринаесет години подоцна, во 1973 година, се утврдило дека Филаделфија хромозомот е последица на реципрочна хромозомска транслокација на 9 и 22 хромозом. Десет години подоцна, се докажало дека таа транслокација го опфаќа ABL протоонкогенот, кој нормало се наоѓа на хромозомот 9 и генот на хромозомот 22, кој е подоцна наречен BCR (breakpoint cluster region). Потоа е откриена дерегулираната активност на ABL тирозин киназата, како клучен патогенетски фактор во настанувањето на малигните клетки (1990 година).

Реципрочната хромозомска транслокација на 9 ии 22 хромозом, доведува до создавање на два нови гени: BCR-ABL на 22q- (Филаделфија) хромозомот и АBL-BCR на хромозмот 9q+. Продукт од ABL генот е протеинот тироксин киназа, а фузискиот BCR-ABL протеин има активност на конститутивна киназа, која ги дерегулира сигналните преносни патишта, предизвикувајќи абнормални клеточни циклуси, кочење на апоптозата (природна смрт на клетките), зголемена пролиферација на клетките.

Причини и фактори на ризик

Кај повеќето случаи на леукемии не постои јасна причина за нивното јавување.

Но, се смета дека зрачењето, некои отрови, како бензен, како и некои цитостатици, допринесуваат за развој на леукемијата. Абнормалностите на хромозомите можат, исто така, да имаат улога во развојот на леукемиите.

Превенција и скрининг

Бидејќи не се познати вистинските причини за појавата на леукемијата, таа не е можно да се превенира. Минималното изложување на разни хемиски канцерогени агенси, на отрови и зрачење, може да го намалат ризикот од развој на леукемија.

Не постојат скрининг тестови за леукемиите.

Симптоми и знаци на ХМЛ

Во првите фази на ХМЛ повеќето пациенти немаат никакви симптоми на болеста.

Како најчести неспецифични симптоми на ХМЛ се наведуваат:

  • замор и слабост,
  • зголемено потење (посебно ноќе),
  • ниска телесна температура,
  • притисок под левиот ребрен лак при зголемена слезенка,
  • крварење и модрици по телото,
  • ненадејна појава на мали црвени точки по кожата (петехии),
  • болки во коските.

Дополнителни симптоми кои можат да бидат поврзани со оваа болест се:

  • болки во пенисот,
  • болни менструации.

Дијагностички постапки и тестови кај ХМЛ

За поставување на дијагнозата на хроничната миелоидна леукемија се користат следниве прегледи и тестови:

  • анамнеза и детален физикален преглед по системи: може да се открие зголемена слезенка, модрици по кожата и друго.
  • комплетен лабораториски преглед на крвта: се утврдува бројот на сите различни крвни клетки во крвта, нивото на алкална фосфатаза на леукоцитите, нивото на мочната киселина, уреата, креатининот и електролитите. Се одредува и нивото на витаминот Б12.
  • аспирација или биопсија на коскената срцевина: се прави во случај кога резултатите од испитувањата на крвта покажуваат абнормалности. За време на испитувањето, иглата се внимателно внесува во коската и се зема мала количина на коскена срцевина. Процедурата се изведува под локална анестезија. По земањето на материјалот, тој се испраќа на микроскопско хистопатолошко испитување. Патологот ја поставува дефинитивната дијагноза на хроничната миелоидна леукемија.
  • спинална пункција: Лекарот, исто така, може да направи и спинална пункција. При спиналната пункција, иглата се внесува меѓу прешлените и се зема примерок од ликворот, течност која го плакне централниот нервен систем и `рбетниот мозок. Патологот ја испитува течноста под микроскоп, со цел да утврди дали се присутни клетки на леукемијата. Дури тогаш, лекарот може да каже за каков тип на леукемија се работи и да се планира најадекватното и најдоброто лекување, за секој пациент одделно.
  • Цитогенетска анализа: тоа е тест при кој се гледаат крвните клетки под микроскоп и се одредува дали постојат одредени промени, односно абнормалности на хромозомите на лимфоцитите. Таа абнормалност, т.е. промена се вика Филаделфија хромозом. Кај оваа абнормалност доаѓа до реципрочна транслокација помеѓу 9 и 22 хромозом {t(9;22)(q34;q11)}.
    Молекуларната промена го активира abl-онкогенот на хромозомот 9 и во пределот на главната точка на прекинот (major break point cluster region) на хромозомот 22. Така доаѓа до формирање на bcr/abl хибриден ген. Карактеристична цитогенетска абнормалност е присутна во 90% од пациентите со хронична мијелоична леукемија и во некои случаи на акутни леукемии.
  • Инумофенотип: ова е тест со кој крвните клетки се гледаат под микроскоп, со цел да се одредат лозите на кои им припаѓаат туморските клетки, на пример, дали малигните лимфоцити се развиле од B-лимфоцитите или од T-лимфоцитите.

Лекување на хроничната миелоична леукемија

Хроничните леукемии, како што покажува и нивното име, имаат хроничен, спор тек и не бараат така агресивно лекување како што е случај кај акутните леукемии.

Лекувањето во хроничниот стадиум е ефикасно и болеста може добро да се контролира, но не и да се излечи. Пресадувањето на матични клетки е еден од третманите за лекување кои дава добри резултати.

Терапија на избор за пациентите со ХМЛ, сè до појавата на Imatinib (Gleevec), била терапијата со високи дози на интерферон. Оваа терапија може да биде ефикасна, но дава повеќе несакани ефекти во однос на терапијата со Gleevec.

Затоа неговата примена, по појавувањето на Gleevec, скоро да е напуштена.

Новиот лек под името Gleevec дава добар одговор кај пациентите со ХМЛ.

ХМЛ денес успешно се контролра со примената на gleevec, така да, веќе сега се говори за ера пред и по почетокот на примената на овој лек. Кај оние пациенти кај кои не е постигната контрола на болеста, лекувањето продолжува со трансплантација на коскена срцевина од брат или сестра, ако имаат компатибилен дарител во своето семејство. Кај помлади пациенти од 35 години, кои не дале одговор на терапијата со gleevec, а немаат идентичен HLA сродник во својата фамилија, се покренува постапка за пронаоѓање на HLA идентичен донор.

Кај болните со хронична леукемија, трансплантацијата на сопствени клетки од коскената срцевина НЕ е терапија на избор.

Доколку дојде до трансформација на болеста, хемотерапијата може да доведе до ремисија, но таа обично не е долготрајна. Исто така, и трансплантацијата на коскената срцевина потешко може да ја излечи болеста во нејзината акутна фаза. Трансплантација на коскена срцевина е единствен начин да се постигне трајна ремисија, но таа е најефикасна доколку се изведе во хроничната фаза на болеста.

Доколку не се лекува, ХМЛ е смртоносна болест. Просечното време на преживување е 3-4 години.

Околу 50% од пациентите кај кои е извршена трансплантација на коскена срцевина, имаат долготрајно преживување, без повторување на болеста.

Компликации

Бластична криза кај хроничната миелоидна леукемија.

Трансплантациско лекување на ХМЛ

Сé до 1980-тите години, ХМЛ се сметала за неминовно фатална болест. Уште тогаш постепено станувало јасно дека трансплатацијата на матичните клетки може да излечи некои болни и дека интерерон-алфа (IFN-alfa) може да ја намали пролиферацијата на леукемичните клетки и да го продолжи преживувањето.

Во касните 1980-ти години се воведува имунотерапијата со алореактивни лимфоцити кај болни кои биле во релапс по алогената трансплантација на матичните клетки. Повторното постигање на ремисија со давањето на алореактивните лимфоцити кај болните со релапс по алогена трансплантација, довело до заклучок дека куративниот потенцијал на алогената трансплантација на матичните клетки зависи од имунолошкиот графт(калем)-версус-леукемија учинок.

Но, алогената трансплантација на матичните клетки е начин на лекување кој има познати ризици со можен фатален исход. Така постои можност за настанување калем- верзус- домаќин реакција, појава на отпорни инфекции, како и други компликации. Понатаму, болниот треба да е погоден за трансплантација, да има HLA компатибилен сроден дарител, или пак треба да се пронајде прифатлив несроден дарител (што е уште поризична постапка на лекување).

Според тоа, испитувајќи ги сите заболени од ХМЛ, трансплатацијата е тераписка можност за само 25-40% од пациентите, па се наведува дека само околу 15% од болните може да бидат лекувани со помалку токсична сродна алогена трансплантација.

Неможноста за алогена трансплатација кај голем број на болни, како и нејзината токсичност, довеле до развој на прогностички индекси кои настојуваат да го предвидат преживувањето кај болните лекувани со нетрансплантациски методи. Исто така, постојат прогностички фактори на преживување после трансплатацијата на матичните клетки, како би помогнале при одлучувањето дали треба одредени пациенти да се лекуваат со трансплантација или не.

Се истражуваат и други параметри на ниво на геноми, кои можат да имаат прогностичка важност, се со цел да се одреди најадекватниот начин на лекување за одреден пациент.

Целна (таргет) терапија кај ХМЛ

Голем напредок во лекувањето на ХМЛ е постигнат со воведувањето на терапијата со imatinib mesilat, лек од групата на т.н. „паметни лекови“, кој селективно ги уништуваат малигните клетки.

Imatinib mesilat (селективен инхибитор на BCR-ABL) е специфичен инхибитор на активноста на ABL тирозин киназата, инхибирајќи ја на тој начин прогресијата на ХМЛ.

Imatinib го завзема местото во молекулата на тирозин киназата , каде инаку се наоѓа ATP и на тој начи го спречува стварањето на супстанции кои учествуваат во регулацијата на клеточниот циклус, блокирајќи го со тоа преносот на патолошките сигнали на понатамишните структури на клетката.

Првата примена на imatinib кај ХМЛ била во 1998 година. Овој лек покажал подобри резултати, односно подобар хематолошки, цитогенетски и молекуларен одговор, отколку дотогашните нетрансплатациски методи на лекување на ХМЛ. Исто така, imatinib добро се толерира, се примa во форма на таблети, преку уста и не дава некои сериозни несакани ефекти.

Но, сеуште постојат некои нерешени прашања во врска со imatinib-от, па со тоа и во врска со ХМЛ. Едно од најважните прашања е појавата на отпорност према imatinib-от, која е забележена посебно кај акцелерираната болест, но и во хрничната фаза на ХМЛ.

Во клиничките студии се опишани повеќе механизми кои доведуваат до отпорност према imatinib-от.

До сега се откриени најмалку 17 различни мутаации на BCR-ABL киназата кои предизвикале отпорност на малигните клетки на терапијата со imatinib.

Испитувани се неколку супстанции со кои се настојува да се реши оваа резистентност на imatinib, но тие не дале успех. Ниту една од испитуваните супстанции не можела да ја победи отпорноста, која настанала како последица на една од главните мутации наречена T315I.

Меѓутоа, неодавна е објавено дека американските научници развиваат лек кој може да ја победи резистенцијата на imatinib кај ХМЛ: Тоа е мала молекула (ON012380) која е активна против imatinib резистентните мутанти BCR-ABL, вклучувајќи ја тука и мутацијата наречена T315I. Новата супстанција специфично ја инхибира активноста на киназата.

Потребни се понатамошни испитувања за да може оваа супстанција да се искористи во клиничката пракса.