Терапија по стадиуми Печати

Тераписки пристап кај стадиум 0 на NSCLC

  • Хируршка интервенција со отстранување на мал дел од белиот дроб каде што се наоѓа карциномот.
  • Клинички студии со ендоскопски аплицирана фотодинамска терапија.

Тераписки пристап кај стадиум IA, IB и стадиум IIA,IIB, комбиниран модалитет на третман

  • Кај овие почетни стадиуми на болеста строго се препорачува оперативен третман, кој треба да биде изведен од хирург на кого оваа дејност му е супспецијалност. При сегментектомија, потребно е да се направи комплетна хиларна дисекција.Лобектомијата останува процедура на избор кај погодни пациенти. Сите напори треба да се направат за да се избегне експлоративна торакотомија. Lungspearing ресекција (sleeve lobectomy) се претпочита над пнеумонектомија, доколку е можно да се остварат негативни ресекциски маргини.
  • Со отстранување на примарниот тумор, потребно е да се направи систематска дисекција на лимфните јазли во медијастинумот. Оваа дисекција се препорачува како најдобар компромис меѓу точност во одредување на стадиумот, од една страна и постоперативниот морбидитет, од друга страна. Други начини се: само самплинг на лимфните јазли во медијастинумот и радикална медијастинална лимфаденектомија. Хирургот го одбележува местото од каде што го зел лимфниот јазол, според ATS мапата. Со тоа му се олеснува на патологот во добивањето на завршниот патохистолошки извештај. Вредноста на комплетната медијастинална дисекција, во однос на само извршениот самплинг, е контроверзен. Минимален самплинг е иследување на лимфните јазли од три N2 нивоа. Зафатеноста на лимфните јазли, постоење на руптура на капсула и нивоата на проверените лимфни јазли се од огромна важност за онкологот и радиотерапевтот за понатамошен третман.
  • Болните со стадиум IB и II можат да имаат корист од адјувантна хемотерапија. Таа се применува кај сите ресектабилни стадиуми на NSCLC, но не треба да се заборави на ризикот од токсичност.
  • Болните кај кои е извршена комплетна ресекција не треба да примаат постоперативна радиотерапија, освен во рандомизирани клинички испитувања. Новата метаанализа направена од рандомизирани клинички испитувања не покажа бенефит од постоперативната радиотерапија. Постоперативната радиотерапија треба да се разгледа како метода кај некомплетно оперирани болни и кај T2 N1 случаи.
  • Болни со стадиум I и II, кои се медицински неоперабилни или одбиваат операција, радикална радиотерапија (РТ) се препорачува како единствен модалитет.

Тераписки пристап кај стадиум IIIa и IIIb, комбиниран модалитет на третман

  • Болните со стадиум IIIa NSCLCS (N2 болест) имаат 5-год. стапка на преживување околу 10-15%, а тие иницијално презентирани со изразита медијастинална инволвираност видлива на обична рендгенографија 2-5%. Поради овие лоши резултати, сите болни од овој стадиум се охрабруваат да учествуваат во клинички испитувања.
  • Предоперативната хемотерапија е стандарден третман за ресектибилен стадиум IIIa. Добиено е значително подобро преживување со индукциска хемотерапија, плус хируршки третман, отколку само со хируршки третман.
  • Платина-базирана хемотерапија и радиотерапија-конкурентна радиохемотерапија е стандарден третман кај болни со неоперабилен IIIb T4 (N2,N3) стадиум и медицински неоперабилен IIIa стадиум.
  • Оперирани болни со стадиум IIIa можат да имаат корист од адјувантна cisplantin базирана хемотерапија.
  • Болните кај кои е извршена комплетна ресекција не треба да примаат постоперативна радиотерапија, освен во рандомизирани испитувања.
  • Супериор сулкус (T3 N0 или N1, M0) тумори покажуваат изразита локална инвазија и обично имаат редуцирана тенденција кон дистални метастази. Кај нив се препорачува предоперативно конкурентна радиохемотерапија до 45Gy. При добивање на негативни ресекциски маргини се надополнува само со хемотерапија. Кај позитивни маргини може да се примени интраоперативна радиотерапија-брахитерапија (доколку хирургот не е сигурен за исходот во здраво) или се надополнува дополна доза со надворешна зрачна терапија.
  • Болни со стадиум IIIb немаат корист од хируршки третман и најдобро е да се третираат со комбинација на хемотерапија и радиотерапија. Оние со добар перформанс статус-PS се кандидати за комбиниран модалитет конкурентна радиохемотерапија, а оние со лош PS само за палијативна радиотерапија.
  • Плеурална ефузија е посебна категорија на Т4 тумор. Тие се малигни во 90-95% од случаите, за што е потребна нивна цитолошка потврда. Овие болни ретко се кандидати за радиотерапија и обично се третираат како стадиум IV. Талкот е оптимален склерозант за троакоскопска плеуродеза кај болни со малигна плеурална ефузија и се препорачува за оние болни што можат да издржат анестезија. За останатите болни се препорачува поставување на торакален дрен.
  • Радикална радиотерапија треба да биде изведена во онколошки центри, кои се екипирани со тридимензионален КТ за планирање, и тоа кај следниве пациенти:
    • Стадиум IIIa или IIIb на болеста
    • СЗО перформанс-статус (PS) 0 или 1
    • Помалку од 10% изгубена тежина
  • Треба да се размисли за примена на хемотерапија со препарати врз основа на платина кај пациенти што не се погодни за куративна ресекција или радикална радиотерапија, а кои се способни да примат хемотераписки режим. Генерално, хемотерапија не се препорачува кај пациенти со NCSLC, кои се PS3 или 4.
  • Кај селектирани болни во напредната возраст со NSCLC стадиум III/IV, треба да се примени хемотерапија.
  • Кај пациенти со напреднат NSCLC, бројот на циклуси на хемотерапија не треба да надмине 4.
  • Треба да се размисли за примена на втора линија на хемотерапија со доцетаксел 75 mg/m2 кај пациенти што се во добра општа состојба, а стадиумот е IIIB/IV на NSCLC.
  • Досегашните докази не ја поддржуваат рутинската употреба на хемотерапијата, која ги блокира специфичните туморски рецептори за раст.

Тераписки пристап кај пациенти со метастатска болест

  • Кај пациенти со метастатска болест се препорачува хемотерапија базирана врз платина во комбинација со гемцитабин, таксани или винорелбине. Со ваквата терапија се продолжува животот, се подобрува квалитетот на живот и се контролираат симптомите. Се препорачува кај болни со добар PS. Таа генерално не се препорачува кај болни со NSCLC, кои имаат PS 3 или 4. Кај болни со напреднат NSCLC, бројот на хемотераписки циклуси не треба да надминува четири.
  • Болни со изолирана поединечна мозочна промена имаат корист од хируршка ресекција (5-год. преживување од 10 до 20%). Треба да се примени и адјувантна радиотерапија на мозокот со цел да се намали ризикот од повторно јавување на туморот во мозок. Кај селектирани болни со добар PS и мали метастатски промени може да се примени стереотактична радиохирургија.
  • Кај пациенти со карцином на бели дробови и симптоматски метастази во коски, треба да се примени еднократна фракција 8 Gy како палијативна радиотерапија.
  • Кај селектирани пациенти со тумор којшто не може да се ресецира и/или мултипли метастази и добра општа состојба, треба да се размисли за фракционирана па- лијативна радиотерапија (пример 20Gy/5F).

Принципи на хемотерапија кај NSCLC

Прва линија на хемотерапија

  • Рандомизирани испитувања покажале дека cisplantin-базирана хемотерапија дава средно подобрено преживување во однос на супортивната нега кај болни со неоперабилен стадиум IIIB и IV NSCLC. Болни со добар PS и помалку подрачја зафатени со дистални метастази имаат подобар одговор и преживување.
  • Извештаите за комбинација на таксаните со платина даваат релативно висок одговор, значително поголемо едногодишно преживување и палијација на симптомите.
  • Во мултицентрична фаза на III студија, комбинацијата на cisplantin и паклитаксел покажа поголем процент на одговор во компарација со стариот режим, циспалтин и етопозид.
  • Резултатите од рандомизирани испитувања покажале дека платина-двојната комбинација е супериорна во однос на двата агенса дадени поединечно (single agent).
  • Студиите до денес покажале дека погодни стари луѓе ≥ 70 год. можат да го добијат истиот бенефит со платина-комбинираната двојна терапија како и млади пациенти, со толерабилна токсичност.
  • Кај оние болни со контраиндикации за примена на платина, нема доказ дека комбинациите што содржат лекови коишто не се базирани врз платина се подобри од примена само на винорелбин или само на гемцитабин. Одлуката за употреба на еден лек, наспроти комбинирана хемотерапија, треба да се базира врз PS и врз коморбидните кондиции на болниот, а не врз годините.
  • Проспективна рандомизирана студија компарира 4 најчесто користени платина-базирани режими кај болни со стадиум IIB и IV NSCLC: cisplantin+паклитаксел, гемцитабин+cisplantin, cisplantin+доцетаксел и карбоплатин+паклитаксел. Нема разлика меѓу одговорот и преживувањето помеѓу овие различни режими.
  • Болни со PS 2 имаат значително поизразени токсични ефекти и полошо преживување во компарација со болни со PS 0 и1.
  • Метаанализа на податоци од 54 рандомизирани испитувања покажала апсолутна корист во преживувањето од 4% за 2 години, со додавање на cisplantin-базирана хемотерапија на радиотерапијата кај локално напреднат NSCLC. Постојат завршени фази-III од три испитувања и една метаанализа, кои, пак, ја компарираат употребата на секвенциската RT, компарирана со конкурентната радиохемотерапија. Cochrane-метаанализата ја прифаќа конкурентната радиохемотерапија како стандарден третман, со придобивка во средното време на преживување од 17 месеци наспрема 14 месеци во корист на конкурентната радиохемотерапија.
  • Кај болни со напреднат белодробен немикроцелуларен карцином, бројот на циклуси не треба да надмине четири.
  • Предоперативната хемотерапија е стандарден третман за ресектибилен IIIa стадиум. Добиено е значително подобро преживување со индукциска хемотерапија плус хирургија отколку само хирургија.
  • Податоци за адјувантна хемотерапија по операција ги дава International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT), кој вклучува 1.867 болни со стадиум I-IIIa NSCLC, кои се рандомизирани да бидат третирани само оперативно или оперативно следено со cisplantin-базирана хемотерапија. Ова IALT испитување е прва студија којашто дава значително подобро 5-годишно преживување за групата со хирургија и адјувантна хемотерапија.

Хемотераписки протоколи од прва линија

ЛЕК ДОЗА

Cisplatin 75 mg/m2 , 1-от ден

Etoposide 100 mg/m2 на ден, 3 дена

Вкупно 4 циклуси, на 21 ден

ЛЕК ДОЗА

Carboplatin (AUC 5-6) 1 ден

Etoposide 100 mg/m2 на ден, 3 дена

Вкупно 4 циклуси, на 21 ден

ЛЕК ДОЗА

Carboplatin (AUC 5-6) 1 ден

Paclitaxel 200 mg/m2 1-от ден

Вкупно 4 циклуси, на 21 ден

ЛЕК ДОЗА

Cisplatin 80 mg/m2 , 1-от ден

Vinorelbine 30 mg/m2 на ден, 1-от, 8-от и 15-от ден

Вкупно 4 циклуси, на 21 ден

ЛЕК ДОЗА

Cisplatin 30 mg/m2 на ден, 1-от и 8-от ден

Vinorelbine 30 mg/m2 на ден, 1-от и 8-от ден

Вкупно 6 циклуси, на 21 ден

ЛЕК ДОЗА

Cisplatin 75 mg/m2 , 1-от ден

Docetaxel 75 mg/m2 на ден, 1-от ден

Вкупно 4-6 циклуси, на 21 ден

ЛЕК ДОЗА

Carboplatin (AUC 5-6) 1 ден (првиот ден)

Docetaxel 75 mg/m2 на ден, 1 ден (првиот ден)

Вкупно 4-6 циклуси, на 21 ден

ЛЕК ДОЗА

Cisplatin 75 mg/m2 , 1-иот ден

Gemcitabin 125 0 mg/m2 на ден, 1-от и 8-от ден (вкупна доза по циклус = 25 00 mg/m2)

Вкупно 4-6 циклуси, на 21 ден

ЛЕК ДОЗА

Vinorelbine 30 mg/m2 на ден, 1-от и 8-от

Вкупно 4-6 циклуси, на 21 ден

Втора линија на хемотерапија

  • Кај погодни болни кај кои настанала прогресија на болеста, втора линија, монотерапија со доцетаксел (75 mg/mg2), може да го подобри преживувањето до прогресија, вкупното преживување и квалитетот на живот.
  • Во истата индикација се вклучува и пеметрексат кај селектирани болни. Пеметрексат е докажан како еквивалент на доцетаксел, но со помалку изразена токсичност.
  • Во најново време, тирозин киназа инхибиторот, ерлотиниб во доза од 150 mg орално на ден, се усвојува како втора линија на терапија.

ЛЕК ДОЗА

Docetaxel 75 mg/m2 (1 ден), на 3 недели;

Pemetrexate 500mg/m2 (1 ден), на 3 недели1;

Erlotinib 150 mg, секој ден, перорално.

Да се прекине терапијата по 4 недели ако не е утврдена клиничка корист кај пациентот. По започнувањето на терапијата, потребна е внимателна реевалуација на ефектот. Терапијата треба да се продолжи единствено ако продолжува регресијата на туморот, болеста е стабилна и има подобрување на симптомите во врска со канцерот. Не е коректно продолжување на терапијата со ерлотиниб заради “психолошка“ палијација кај пациенти со прогресивна болест.


Принципи на радиотерапија кај NSCLC

  • Болни коишто се медицински неоперабилни или коишто одбиваат операција, а имаат стадиум на болеста I и II, треба да се третираат со радикална радиотерапијa.
  • Болни со стадиум IIIa или IIb можат да се третираат со радикална радиотерапија доколку туморот може безбедно да се опфати со зрачното поле. Погодна е за болни со добар PS 0-1, кои имаат загубено телесна тежина < 10%. Платина-базирана двојна хемотерапија треба да се комбинира со радикалната конвенционална радиотерапија кај болни со добар PS.
  • Кај болни што страдаат од ендобронхална опструкција се препорачува брахитерапија, ласер-терапија или пласирање на ендобронхален стент, кај рекурентни болни што се веќе зрачени. Стандардната RT се претпочита над ендобронхалната брахитерапија како почетен палијативен третман.
  • SVCS (syndroma venae cavae supperior) е ургентна состојба во радиотерапијата каде што итно е индицирана зрачна терапија. Доколку болниот не може да лежи врз рамна подлога, се поставува на инклинирана даска со обид да се опфатат белите дробови со две спротивни полиња. Доколку тоа не е можно, болниот се третира во седечка положба преку едно предно поле со Cobalt 60 со доза од 4 Gy. RT-режим е 4 Gy до вкупно 20 Gy, 3 Gy до 30 Gy. Се применува антикоагулантна и кортико терапија. Рекурентност се јавува во 19 % од случаите. Кај пациенти со синдром на вена кава супериор, предизвикана со NSCLC, треба да се размисли за стентирање како примарен третман.
  • Кај симптоматски болни со метастази во коски се применува палијативна RT со единечна фракција од 8 Gy. Селектирани болни со нересектибилни и/или мултипни мозочни метастази и добар PS можат да се третираат со 20 Gy/5F, 30 Gy/10F.

Фази на радиотерапијата кај NSCLC

Позиционирање и локализација при виртуелна ЦТ-симулација

  • Карактеристики на виртуелниот ЦТ-симулатор: рамен кауч, постоење на ласери, кои се подвижни и се состојат од ортогонални ласери поставени на страничните ѕидови и сагитален ласер, кој е рачно подвижен. Постои мрежна поврзаност на KT софтверот со пленинг системот на линеарниот акцелератор. Пациентот се поставува во супинација со раце поставени над главата, која е поставена на лежиште на направа наречена wingboard. Местењето на болниот се прави со латералните ласери. Имено, трансверзалниот ласер на интермамарната линија и фронталниот ласер на средината на антеро-постериорниот пречник, додека сагиталниот ласер е на средината на телото (поминувајќи низ incisura jugularis и symphisis pubika). Визуелни маркери на овие точки можат да се постават. Потоа се прави прегледна слика каде што се дефинира регионот од каде до каде ќе се протегаат трансверзалните KT -пресеци со дебелина од 5 mm. Тој регион се протега кранијално од горен раб на крикоидна ‘рскавица до каудално на границата на L1-L2. На тој начин се добива референтниот изоцентар. Се прави маркирање на пресечните точки на ласерите на кожата на пациентот, поточно тие се тетовираат. Крајниот изоцентар се добива по завршувањето на процесот на планирање, со поместување на референтните точки или, пак, се зачувува и во тој случај се користат асиметрични полиња.
  • Во палијативни случаи се користи конвенционалниот симулатор, со позиционирање на болниот во супинација со рацете покрај телото. Локализација на таргетот се прави со флуороскопија по коскени структури, што значи:
    • Кај карцином на бронхот за горен и среден лобус и на главниот бронх, кранијалниот раб се определува по incisura jugularis, а каудалната граница 5 cm под карина. Латералните граници се: 2 cm додадени маргини од страната на туморот, без контралатералниот хилус.
    • За бронхот на долен лобус, горната граница е 2 cm под стерноклавикуларните зглобови, а долната граница оди до куполите на дијафрагмата. Останатите две граници се идентични со претходните.

Контурирање при конформалната 3-D RT

Постојат нови препораки за големината на зрачниот волумен кај NSCLC, кои се базираат врз неколку факти:

  • Имено, испитувани се патиштата на рекурентност на болеста со повеќе рандомизирани студии и увидено е дека локалната контрола на примарниот тумор останува проблем со стапка на контрола на болеста од само 20%, со појаснување дека рекурентност од 80% се појавува токму во ова подрачје.
  • Според оригиналните откритија на Г. Флечер, кои важат за епителијалните тумори, за контрола на микроскопска болест, потребната доза е 50 Gy, а за контрола на тумор со димензии од 1-3 cm, потребни се 65-75 Gy. Така, T2 бронхоген карцином е со димензии поголеми од 3 cm и стандардните радијациски дози се помали од потребните.
  • Секое зголемување на ирадијацискиот волумен со елективната нодална ирадијација ја зголемува големината на ирадираните нормални ткива, т.н. органи од ризик. Во студијата на Graham et al. 1999, нема случај на ирадијациски пнеумонит од градус 3, доколку помалку од 25 % од белите дробови примаат повеќе од 20 Gy. Процентот се зголемува на 23%, доколку волуменот е поголем од 40%.
  • По пренесување на трансверзалните пресеци, добиени со симулација во planning системот, најпрво со користење на автоматска или рачна алатка, се контурираат телото, коските, спиналниот мозок, белите дробови, срцето и хранопроводот.
  • Потоа се пристапува кон контурирање на GTV (gross tumor volume), кој го содржи видливиот тумор со зафатените лимфни јазли (≥ 1cm во трансверзален дијаметар виден на КТ-скен) и инвазијата на околните структури. Се користиме со белодробен и медијастинален прозорец. Со додавање на маргини од 5-8 mm се добива CTV (Clinical Tumor Volume), кој го означува супклиничкото ширење на болеста. Со додавање на нова маргина од 10 mm, се добива PTV (Planning Tumor Volume). PTV има за задача да ги компензира респираторните движења, движењата на пациентот во текот на третманот и човечкиот фактор при секојдневното позиционирање.

Дефинирање на полињата

  • Радијацискиот онколог ги одредува полињата што се конформираат околу претходно исконтурираните структури. Генерално се формираат AP-PA полиња околу PTV (во него е вклучена доколку е индицирана елективната ирадијација на лимфниот базен) до максимум 44 Gy. Штитењето на околните здрави структури се одвива преку мултилиф колиматор, кој исто така се конформира околу опишаната структура со додадена маргина од 0.7 cm поради пенумбрата. Постојат и планови каде што од почетокот се оди со три или повеќе неспротивни полиња, во зависност од исконтурираната структура, дозниот распоред и органите од ризик. Дозата потоа се надополнува околу PTV, кој е креиран околу примарниот тумор до 60 или максимум 66 Gy, со избегнување на спиналниот мозок. Обично оваа boost доза се изведува преку две или три полиња.

Препишување на дозата, режими на фракционирање и енергија на зраците

  • Доколку RT се применува во комбинација со хемотерапијата, секвенцијално, вкупната доза на примарниот тумор се движи од 60-66 Gy.
  • Доколу RT се применува конкурентно, препишаната доза е 60-66 Gy. Во обата случаи се работи за конвенционална зрачна терапија со дневна фракција од 1.8-2 Gy, 5 пати во неделата.
  • Hyperfractionated Accelerated Radiotherapy-CHART (54 Gy/36 F/12 дена) се претпочита во однос на 60 Gy/30F кај стадиум III на болеста.
  • RTOG студии што користат комбиниран модалитет на третман покажуваат дека годините се негативен прогностички фактор. Воедно, квалитетот на живот е подобар кај стари лица од 70-75 години третирани само со RT, со сугестија дека тие немаат бенефит од комбинација на RT со хемотерапија, освен кај оние со добар работен капацитет. Радијациската терапија како самостојна метода е најдобра за контрола на симптомите и воедно контрола на болеста.
  • Алтернатива на стандардниот конвенционален курс со 2 Gy дневна фракција до вкупна доза од 60-66 Gy е хипофракционирана RT, со која се зголемува дневната доза на 3 Gy, а се скратува вкупното време на зрачење до тотална доза од 45-55 Gy. Овој режим може да се користи и кај млади пациенти со лош работен капацитет. Кај болни со торакални симптоми и добар работен капацитет, но не погодни за радикална радиотерапија, се применува режим со поголеми дневни дози 39 Gy/13F 50 Gy/2.5 Gy/5 недели.
  • Кај болни со торакални симптоми и лош работен капацитет може да се примени палијативна радиотерапија со 1-2 фракции 10 Gy /1F или 16 Gy /2F.
  • Cobalt 60 и ортоволтажни зраци не се погодни за куративен третман. Белите дробови се орган со мал електронски дензитет. Затоа постојат одделни препораки да се избегнуваат високи енергии и да се применуваат енергии од 4-10 MeV. Големи енергии од 15 MeV се претпочитаат кога се третира голем примарен тумор, односно голема консолидација и/или ателектаза и изразита лимфаденопатија.
  • Пресметување на распоредот на дозата – се врши во Eclipse-тридимензионален алгоритам каде што преку изодозниот распоред ќе се види колку примаат соодветните волумени, односно туморот и органите од ризик. Во зависност од добиените податоци, можно е коригирање на изодозните криви со менување на тежинскиот однос на дозата по поле, пренормализација на дозата на соодветна изодоза, користење на клинести филтри, менување на аголот на главата на апаратот, додавање или одземање на одредени полиња итн. Разгледувањето на секој план се цени по средната вредност добиена во PTV, минималната, максималната доза, како и информациите добиени преку DVH (dose-volume-histogram), за примарниот тумор и органите од ризик.

Имплементација на третманот и верификација

  • Најдобро е првиот третман што го изведува техничарот да биде во присуство на лекарот. Верификацијата на првиот ден од третманот се изведува со on-line електронски портал. Тој се споредува со DRR (digital reconstractive radiographs) добиен од CT-симулацијата со око или со компјутерски софтвер со кој се совпаѓаат прво маргините на полето, а потоа фиксните коскени структури.