Третмански опции Печати

Ракот на дојката не е само локално заболување на дојката, туку системско, кое уште во раните стадиуми на својот развој има сконост кон метастазирање. Се смета дека уште во време на дијагностицирање на болеста, кога таа е локализирана само во дојката, постојат и супклинички метастази, кои неможат да се откријат со постоечките дијагностички постапки. Поради тоа, терапијата на ракот на дојката е мултидисциплинарна. Тоа значи дека, во терапијата се вклучени повеќе онколошки тераписки модалитети. Кој од тие комбинирани модалитети ќе се примени зависи од многу фактори, како што се: стадиумот и градусот на болеста, возраста на пациентката, нејзината општа здравствена состојба и други.

Основни тераписки модалитети кај карциномот на дојката се:

  • хирургија,
  • радиотерапија,
  • хемотерапија,
  • хормонотерапија,
  • имунотерапија и
  • целна терапија.

Хируршки третман на рак на дојка

Хируршкиот третман останува основен првичен третман за ракот на дојката, кој треба да овозможи локална контрола на болеста, како и податоци за евентуално метастаско зафаќање на аксиларните лимфни јазли.

Со хируршката метода се отстранува туморот и аксиларните лимфни јазли.

Хируршките методи можат да бидат радикални и конзервирачки (поштедни).

Порано се изведувале поопсежни хируршки зафати, кои биле мутилантни и со лоши естетски и функционални резултати, а не давале подобра локорегионална контрола на болеста, ниту, пак, подолго преживување.

Радикални хируршки зафати се:

  • суперрадикална мастектомија- Urban,
  • радикална мастектомија – Halsted,
  • модифицирана радикална мастектомија –Patay,
  • модифицирана радикална мастектомија –Madden,
  • проста мастектомија (мастектомија симплекс)

Мастектомијата по Urban и Halsted денес не се користат, бидејќи се мутилантни, а не даваат подобра локорегионална контрола на болеста, ниту подобро севкупно преживување.

Модифицираната радикална мастектомија по Madden се изведува така што се оперативно се отстранува целата дојка и аксиларните лимфни јазли, но со зачувување на големиот пекторален(граден)мускул или со зачувување на обата пекторални мускула. Оваа оперативна метода е со подобри естетски и функционални резултати од ултрасадикалните операции, но не покажала предност во преживувањето и слободниот интервал без метастази.

Во последно време се повеќе се применуваат т.н. конзервирачки (поштедни) операции на дојката, пру кои се зачувува дојката како орган, а се постигнува задоволителна локорегионална контрола на болеста и подобри естетски и функционални резултати. Со постоперативната примена на пресотанатите тераписки методи (радиотерапија, хемотерапија, хормонотерапија) успешно се контрооира системскиот карактер на болеста. Овие поштедни хируршки методи се користат кај помлади жени, кај тумор со големина до 5 см во пречник, кај клинички предоперативно негативни аксилани лимфни јазли, кај тумори со бавен раст, кај тумори кои не ја инфилтрираат кожата. Исто така, овие хирурчки методи се користат и кај постари ќени над 70 години, и ако постојат контраиндикации за радикален хируршки третман.

Како контраиндикации за изведување на конзервирачки операции се наведуваат: тумор поголем од 5 см во пречник, постоење на мултипни тумори во дојката, мултипни калцификации видени на мамографијата, исцедок од брадавката, како и кај предоперативно палпабилни аксиларни лимфни јазли.

Во конзервативни (поштедни) операции спаѓаат:

  • парцијална мастектомија - се отстранува туморот и широката околина од здравото околно тиково, при што настанува видлив деформитет на дојката,
  • кавадрантектомија со аксиларна дисекција – локален радикален третман при кој се остранува туморот и целиот квадрант каде што тој се наоѓал (најмалку 3 см во околното здраво ткиво),
  • лумпектомија со аксиларна дисекција – локален третман со кој се отстранува туморот со околното ткиво во дојката ( 1-2 см во околното здраво ткиво)
  • туморектомија со аксиларна дисекција – локален третман со кој се отстранува само туморот.

Кај сите овие поштедни хируршки методи, покрај отстранувањето на туморот и околното здраво ткиво, се прави и аксиларна лимфаденектомија (тоа е хируршко отстранување на лимфните јазли во пазувата). Аксиларната лимфаденектомија претставува дијагностичка и тераписка процедура. Исто така, по поштедните оперативни третмани следи и постоперативна зрачна терапија.


Постоперативна зрачна терапија

Радиотерапијата се спроведува по реализираниот оперативен третман. Таа се спроведува како при реализирана радикална мастектомија, така и по спроведувањето на поштедните хируршки операции.

Радиотерапија по направена радикална мастектомија

По извршената радикална мастектомија, со радиотерапијата се постигнува подобра локална контрола на болеста и се намалува ризикот од појава на локорегионални рецидиви. Во зависност од pTNM – класификацијата (која се прави при преглед на оперативниот материјал), се одредува и зрачната терапија.

Кај пациентки со стадиум I и II на болеста, со добро диференцирани тумори (градус 1) и хистолошки негативни аксиларни лимфни јазли, доволна е само мастектомијата и кај нив не се спроведува постоперативна зрачна терапија.

Кај пациенетки со средно добро и лошо диференцирани тумори (градус 2 и 3) и со присутни метастази во аксиларните лимфни јазли, се применува постоперативна радиотерапија и хемотерапија. На тој начин се подобрува локорегионалната контрола на болеста и се превенира метастазирањето.

Радиотерапијата се спроведува со линеарен акцелератор, користејќи електрони со висока енергија (8-10 MeV). Зрачното поле го опфата торакалниот sид. Зрачењето се спроведува фракционирано, што значи во дневни сеанси од по 200 cGy дневно, до постигнување на тотална туморска доза од 50Gy. Тоа значи дека се спроведуваат вкупно 25 зрачни сеанси во тек на 5 недели (од понеделник до петок со пауза за време на викендите).

Доколку посроти индикација се озрачуваат и аксиларните, супра и инфракалвикуланите лимфни јазли (над и под клучната коска). Индикација за озрачување на овие регии е присуство на метастази во повеќе од 3 аксиларни лимфни јазли, или пак доколку постои пробив на капсулата на еден аксиларен лимфен јазол). Зрачењето се спроведува со линеарен акцелератор користејќи електорни со висока енергија (10-12MeV) при што се остварува вкупна туморска доза од 50 Gy (200cGy во тек на 5 недели).

Планирањето на зрачниот третман се врши со помоч на КТ симулатор, при што точно се утврдува големината и формата на зрачното поле, користејки софистицирана 3 димензионална конформална зрачна техника. На тој начин се овозможува прецизно озрачување, со поштеда на околното здраво ткиво.

Статистиката покажала дека радиотерапијата има сигнификанта улога во намалувањето на локорегионалните рецидиви. Така, кај пациентки кај кои е спроведена постоперативна радиотерапија, се јавиле рецидиви само во 5- 7 %, за разлика од 20-30% кај пациентки кои биле третирани само со мастектомија и кај кои не била спроведена постоперативна радиотерапија.


Радиотерапија по направена поштедна операција на дојка

По спроведената поштедна операција на дојката се спроведува постоперативна радиотерапија. Во зависност од патолошката pTNM класификација се озрачува или само дојката или истовремено и регионалните лимфни јазли. Дојката се зрачи со линеарен акцеретратор со фотони со висока енергија (8 MeV). Се применува техника со две хомогени тангенцијални (коси полиња, под агол) при што се опфаќа целата дојка. Се применува фракционирано зрачење, со дневна доза од 200cGy и тотална туморска доза од 50 Gy. Зрачењето се спроведува секој ден, 5 дена во неделата, од понеделник до петок, со пауза за викенд, во тек на 5 недели. По остварувањето на дозата од 50Gy , зраќењето продолжува со помало поле, кое го опфаќа само лежиштето на туморот, при што се додава дополнителна „boost“ доза од 10 – 20 Gy. Оваа дополнителна доза се остварува со примена на фотони или електрони (10-12-14 MeV). Или со интерстициелна терапиај со радиоактивен иридиум (Ir 192). На тој начин се остварува доза од 60 до 70 Gy во пределот на туморкото лежиште, која обезбедува добра локална контрола на болеста.

Целта на постоперативната радиотерапија на дојката, по реализираната поштедна операција, е да ги уништи и евентуално присутните туморски микрофокуси во преостанатото ткиво на дојката.

Бројните клинички студии покажале дека кај пациентки во стадиум I и II на болеста, конзервирачките оперативни методи комбинирани со постоперативна радиотерапија, даваат исти резултати како и кај мастектомираните пациеентки, во однос на севкупното преживување како и во слободниот интервал до прогресија на болеста, односно до метастазирањето. Рецидивноста е 7.0 наспроти 2.2 (Veronesi).

На процентот на појавата на локален рецидив при поќтедните оперативни методи на лекување, влијаат: статусот на аксиларните лимфни јазли, хистолошкиот градус на туморот (G), радикалноста на оперативниот третман ( дали постои присуство или отсуство на тумор на ивиците на хируршкиот материјал, како од тоа дали е спроведена или не дополнителна „boost“ доза во пределот на туморкото лежиште.

Помал процент на локални рецидиви е забележан кај пациентки со негативен наод на аксиларните лимфни јазли (непостоење на метастази во јазлите во пазувата), кај пациентки со низок градус (G1) т.е. со добро диференциран тумор, кај пациентки кај кои е направен радикален оперативен третман т.е кои имаат чисти хируршки ивици на оперативниот материјал и кај пациентки кај кој е спроведена и дополнителна „boost“доза во пределот на туморкото лежиште.

Хируршкиот третман и постоперативната радиотерапија се локорегионални методи на лекување и даваат локална контрола на болеста. Бидејќи ракот на дојката се смета за системска болест, кај некои пациентки постои потреба и од примена на системска терапија. Системската терапија подразбира примена на хемотерапија, хормонотерапија, имунотерапија и целна (таргет) терапија.


Хемотерапија кај рак на дојка

Се претпоставува дека ракот на дојката, веќе во моментот на дијагностицирање е веќе дисеминиран процес, па затоа голем број автори сметааат дека посопераативно терба да се примени и системска терапија т.е. терапија која ќе го опфати целиот организам. Затоа кај некои пациентки се спроведува и постоперативна или т.н. адјувантна системска хемотерапија.

Адјувантна системска хемотерапија

Селекционирањето на најсоодветната адјувантна системска терапија се базира врз прогностичките фактори коишто ни даваат индикација за големината на ризикот за релапс или смрт од рак на дојка кај индивидуалниот пациент. Потенцијалната корист од адјувантната терапија мора, исто така, да се процени и во однос на возраста, општата здравствена состојба, како и желбите на пациентот.

Клуч за евалуирање на потенцијалното влијание на адјувантната терапија е проценката на апсолутниот ризик од појава на рецидив кај поединечни жени. Развиени се неколку прогностички формулации, засновани примарно врз големината на туморот, хистолошкиот градус и зафатеноста на лимфните јазли. Според публикуваните податоци од контролни групи од неколку рандомизирани студии за адјувантна терапија, вкупното 10-годишно преживување од карцином на дојка, со хистолошки негативни лимфни јазли, за пациентки под 50-годишна возраст изнесува 71,9%, а во старосната група од 50-69 години е 64,8%, додека кај пациентките со позитивни лимфни јазли изнесува 42,4% и 46,3% за гореспомeнатите старосни групи соодветно.

Зафатеноста на аксиларните лимфни јазли останува и понатаму најзначајниот индикатор на ризикот од рецидивирање и смрт, при што зафаќањето на повеќе од 4 јазли се поврзува со особено висок ризик. За карциномите што не ги зафатиле лимфните јазли, генерално постои согласност дека големината на туморот е најзначајниот прогностичен фактор за дефинирање на ризикот од релапс на болеста.

Опишани се уште неколку други прогностички показатели, кои сè уште не си го нашле своето место во рутинската практика. Концентрацијата на стероидни рецептори, која има дефинитивна прогностичка вредност за одговорот на хормонотерапијата на ракот на дојка, е една од нив, но таа претставува само слаб прогностички фактори кај рана болест.

Поволни прогностички фактори (пациенти со низок ризик) се:

  • хистолошки градус (градус I),
  • хистолошки тип (тубуларен, медуларен),
  • нуклеарен градус (градус 1),
  • естроген рецептор (+),
  • прогестерон рецептор (+),
  • плоидност (диплоид),
  • процент на С фазата (< од 7 %),
  • катепсин Д (<30 ),
  • негативна онкогена експресија на п 53 и Хер 2 неу.

Неповолни прогностички фактори (пациенти со висок ризик) се:

  • тумор поголем од 3 cm во дијаметар, независно од кој и да е друг прогностички фактор,
  • тумор поголем од 1 cm во дијаметар, заедно со кој и да е друг неповолен прогностички фактор (градус 3, естроген рецептор негативен),
  • инвазивен дуктален карцином со нуклеарен градус 2 и 3 и со инвазивен фокус,
  • 5 mm во дијаметар,
  • естроген рецептор(-),
  • онкогена експресија на Хер 2/неу и p53,
  • карцином со сквамозна метаплазија.

Според тоа како фактори за примена на адјуавантна системска хемотерапија се наведуваат:

  • возраста - менструалниот статус,
  • големина на туморот (> 2см),
  • хистолошки позитивни лимфни јазли,
  • хистолошки градус (G2,G3), независно од големината на туморот и состојбата на аксиларните лимфни јазли,
  • негативни хормонски рецептори,
  • Брзина на пролиферација на малигните клетки (со одредување на S-фаза).

Адјувантната хемотерапија се применува кај:

  • жени во пременопауза со позитивни аксиларни лимфни јазли,
  • жени во постменопауза со позитивни аксиларни лимфни јазли и негативни хормонски рецептори. Кај жени во постменопауза, со позитивни аксирални лимфни јазли и позитивни хормски рецептори, се користи хормонска терапија (tamoxifen во тек на 3 години).

Системска терапија

Способноста на постоперативната адјувантна хемотерапија да го редуцира ризикот од повторна појава и смрт од карцином на дојка била утврдена со серии метаанализи од многу клинички испитувања. Концептот на адјувантната хемотерапија е тежок за многу пациенти. Честопати е тешко да се објаснат причините за давање токсичен третман, кој би излекувал само мал број од оние што го примаат, додека пропорцијата да се има некоја корист ќе зависи од вкупниот ризик за повторна појава на болеста. Важно е да им се помогне на пациентите да направат коректни избори за третманот, со оглед на тоа што хемотерапијата вообичаено го нарушува и квалитетот на живот.

Нема јасен консензус за тоа како треба да бидат секвенционирани поединечните хемотерапевтски лекови. Лековите вообичаено се комбинираат и има ограничени докази дека блокирање на секвенционалната администрација може да биде подобро. Со поддршка со стимулативен фактор на колонии на гранулоцити, можат да бидат дадени повеќе режими „со погуста доза", кои, пак, можат да го подобрат преживувањето без болест. Стимулативните фактори на колонии на гранулоцити се достапни како пегилирани (бавноослободувачки депоа) препарати, кои се даваат еднаш во тек на хемотерапевтски циклус, кои можат да бидат ефективни како и стандардниот препарат и можат да бидат подобри во превенирањето на неутропеничната треска. Резултатите од понатамошните клинички испитувања се очекуваат. Биолошките маркери, кои служат за да се предвиди ризикот од релапс, се покажале како ефективни, иако отежнувањето во регрутацијата на пациенти во такви клинички испитувања сугерира дека се сè уште попотребни поедноставени отколку веродостојни тестови.

Кај жени над 70-годишна возраст има недостаток на податоци за користа од адјувантната хемотерапија, без јасен доказ за или против нејзината употреба.

Нема податоци што сугерираат дека степенот на корист може да биде редуциран со покачување на возраста. Има докази дека употребата на структурирано визуелно помагало може да ги подобри сатисфакцијата на пациентот и разбирањето на рационалноста за употреба на адјувантна хемотерапија. Одлуката во поглед на тоа на кои пациенти треба да им биде понудена адјувантна хемотерапија се базира врз анализата на ризик-користа направена врз основа на нивните туморски детали, вклучително и тоа дали ракот бил или не откриен со помош на скрининг; возраста; и типот на терапијата што е понудена. Во утврдување на прогнозата, има бројни средства што се достапни, од упатства до биолошки анализи и едноставни и комплексни математички/компјутерски модели, но ниту еден модел не бил валидиран во проспективно-рандомизирано клиничко испитување. Хемотерапијата има негативен ефект врз сексуалноста на пациентот, која не се разрешува по прекинување на третманот. Додавањето хормонска терапија кон хемотерапијата не ја нарушува понатаму сексуалноста (иако употребата само на хормонална терапија ја нарушува сексуалната функција).

Сите жени под 70-годишна возраст, со карцином на дојка во ран стадиум, треба да бидат земени предвид за адјувантна хемотерапија.

Некои од корисните ефекти на адјувантната хемотерапија можат да бидат регулирани со оваријална супресија. Оние пациентки што стануваат аменореични за време на хемотерапијата имаат помалку релапси. Ендокрината терапија сама по себе (оваријална супресија со или без тамоксифен), кај пременопаузални жени над 35 години со среден или висок ризик за естроген-рецептор (ЕR) позитивни тумори, е ефективна како и самата хемотерапија со циклофосфамид, methotrexate и 5-флуороурацил (CMF) и дури може да биде супериорна. Други студии пронашле дека додавањето на CMF хемотерапијата кон тамоксифен е од корист за пременопаузални жени со вклучени помалку од четири аксиларни лимфни јазли.

Има малку податоци околу додавањето тамоксифен (хормонотерапија) кон хемотерапијата кај пременопаузалните жени, иако нема докази дека тоа не е од дополнителна корист.

Слично на ова, нема јасни податоци за користа од дополнителната оваријална супресија кај жени со хормон-рецептор позитивни тумори, кои веќе примаат хемотерапија и тамоксифен. Пациентите со карцином на дојка на возраст помала од 35 години имаат понизок степен на преживување и повисока стапка на релапси отколку постарите пациенти.

Во студија во која повеќето пациенти не примиле дополнителна ендокрина терапија, помладите пациенти со естроген-рецептор позитивна болест имале понизок степен на стапки на преживување отколку оние со естроген-рецептор негативна болест. Ако не се даде хормонска терапија кај помлади пациенти, може да биде многу негативно за исходот на нивната болест.

Жените со естроген-рецептор позитивни тумори коишто примаат хемотерапија треба да бидат земени предвид за дополнителна ендокрина терапија, особено ако тие се под 35-годишна возраст.


Неоадјувантна хемотерапија

Неоадјувантната хемотерапија се применува пред оперативниот третман. Целта на овој вид хемотерапија е да ја намали туморската маса и да ја од неоперабилна претвори во операбилна. Обично се спроведува со 3 до 4 циклуси на хемотерапија после кои следи оперативниот третман. Лекувањето по оперативниот третман продолжува со дополнителни 3- 4 циклуси на хемотерапија и со радиотерапија.

Нема добри квалитетни докази дека нема разлика во долготрајното преживување ако истата хемотерапија се даде пред отколку по операцијата за пациенти со операбилни карциноми на дојка, со додадена корист од тоа што се чини дека неоадјувантната хемотерапија е асоцирана со редукција во потребите за мастектомија.

Честопати е понудено да се забрза операцијата кај жени било со Т3 тумори кај кои мастектомијата може да биде тешка за изведување, било со големи Т2-Т3 тумори каде што зачувувањето на дојката не е можно во моментот, но би било соодветно ако туморите биле помали. Има некои докази што покажуваат дека типот на дадената хемотерапија може да влијае врз бројот на комплетните патолошки одговори, кои се гледаат, иако разликата помеѓу режимите не е секогаш очигледна.

Неоадјувантната хемотерапија треба да биде земена предвид за жени со големи малигни тумори, бидејќи таа ја подобрува стапката на зачувување на дојката и не е негативна во однос на долготрајниот исход на болеста.


Имунотерапија

Познато е дека причината за настанување на малигниот тумор е ослабување на имуниот систем, кој во одреден момент не ја препознава малигната промена на клетката и дозволува таа да започне да се дели неконтролирано, автономно, надвор од контрола на имуниот систем.

На туморите дејствува клеточниот имунитот. Со активното поттикнување (давање на BSG- вакцина, неспецифично) или со пасивно давање на супстанции кои ги лачат Т –клетките (интерферон), можно е да се дејствува на малигното заболување.


Локално напреднат рак на дојката ( Т3b, T4, NX, M0)

Кај пациентки со локално напреднат карцином на дојка се спроведува комбинирана (локална радиотерапија) и системска (хемотерапија и хормонотерапија) терапија.

Ако туморот не е фиксиран за подлогата, односно за sидот на градниот кош, и ако кожата над туморот не е зафатена, во голем број на случаи се применува палијативен хируршки третман. Целта на оваа палијативна хируршка метода е да се отстрани туморската маса, со што ќе се овозможи и подобра локална контрола на болеста. По оваа т.н. циторедукција, следи постоперативна радиотерапија и системска терапија (хемотерапија и хормонотерапија ).

Кај локално напреднат карцином на дојка, често се применува т.н. „сендвич-терапија“. Тоа значи дека се започнува прво во 2-3 циклуси на хемотерапија, после кои следува радиотерапија (се озрачува дојката до доза од 60-70 Gy и регионалните лимфни јазли до 50 Gy, а потоа се продолжува со хемотерапија на одржување.

Метастаски карцином на дојка

Терапијата е системска со примена на хемотерапија и хормонотерапија, додека радиотерапијата се користи во палијативни цели т.е. како симптоматска, со цел да се намалат одредени симптоми и знаци на болеста (како на пример: болката, крварењето, компресијата), со што се значително подобрува квалитетот на живот на пациентката.


Лекување на локален рецидив

Под локален рецидв се подразбира појава на туморски јазол во оперативното или зрачното подрачје, како и појава на зголемени регионални лимфни јазли.

При појава на локален рецидив кај пациентки со поштеден хируршки третман, индицирана е радикална мастектомија.

Кај пациентките со радикална мастектомија, локалниот рецидив се јавува на торакалниот sид. Лекувањето може да биде со хируршко отстранување на рецидивот, или со зрачна терапија. Така, кај оперираните локални рецидиви се применува постоперативна радиотерапија (45-50Gy), а кај неоперираните рецидиви, се спроведува радиотерапија со доза од 60Gy. Потоа следи системската терапија (хемотерапија и хормонотерапија).


Следење

Најголем дел од пациентките заболени од карцином на дојка го завршуваат третманот, по што се враќаат во своите домови. Таму за нив се грижат нивните матични лекари и другите медицински лица вклучени во примарното здравство, но многу од нив исто така се следат и во онколошките центри. Пациентките што се јавуваат на контролни прегледи по завршениот третман можат да се поделат во 2 групи:

  • пациентки што завршиле со примарниот третман и се во ремисија
  • пациентки со активна болест, т.е. пациентки со локално напредната и/или метастатска болест.

Следењето на болните по примарната терапија се спроведува со цел порано да се открие евентуалниот релапс на болеста и со евентуално порано отпочнатиот третман да се подобри квалитетот на живот. Ретроспективните студии укажуваат на фактот дека историјата на болеста и физичкиот преглед откриваат 50 до 90% од релапсите.

Пациентките со рак на дојка, лекувани со куративна цел, се следат на секои 3 месеци во првите 3 години, а потоа на секои 6 месеци во наредните 2 години и потоа еднаш годишно. При контролните пегледи внимателно се зема анамнеза, се прави детален физикален преглед, како и се вршат рутински лабораториски испитувања (хепаталини ензими, алкална и кисела фосфатаза и електролити, посебно калицум, туморски маркери). Како рутински дијагностички процедури во тек на следењето се наведуваат: рендгенграфија на белите дробови и ехо на абдомен, кои се прават на секои 6 месеци.

При постоење на сомнителен наод за рецидив или за прогрес на болеста, се прават и други дополнителни испитувања, слични на оние при поставување на дијагноза на болеста.