Хемотерапијата ја сочинуваат цитостатската и хормонската терапија.

Цитостатската терапија започнува да се применува по Втората светска војна, со воведување на нитроген-мустардот во терапијата на некои лимфоми.

Во наредните декади, со развојот на фармацевтската индустрија, напредува и откривањето на нови цитостатици.

Денес во клиничка употреба се над 40 цитостатични агенси кои се користат во терапијата на разни видови на малигноми.

Заедничко за сите цитостатици е што тие преку разни механизми дејствуваат на синтезата или репликацијата на ДНК и предизвикуваат последователна смрт на клетката.

Во зависност од хемиската структура и механизмот на дејствување, цитостатиците може да бидат класифицирани во неколку групи.

Тие групи на цитостатици се:

Алкилирачките цитостатици се добиваат од незаситени јаглеводороди од кои е откинат еден водороден атом.

Тие дејствуват така што со алкилирање на ДНК и РНК доведуваат до инхибиција на митозата кога клетката е во фаза меѓу две делења.

Антиметаболитите имаат хемиска градба слична на некои важни метаболити во организмот. Тие се сврзуваат стабилно со ензимите и ја прекинуваат биолошката реакција. Така, метотрексатот е антиметаболит на фолната киселина, 5-флуороурацилот е антиметаболит на пиримидонот итн.

Цитостатиците од растително потекло ја инхибираат митозата со оштетување на хромозомите.

Антитуморските антибиотици делуваат на тој начин што ја спречуваат синтезата на ДНК и РНК.

Таксаните се нова група на ефикасни цитостатици кои, врзувајќи се за одделни места во клеточните микротубули, доведуваат до инхибиција на митозата.

Основни принципи на хемотерапијата

Во шеесетите години Skipper и соработниците ги унапредуват базичните принципи на хемотерапијата, кои се засноваат на биологијата на туморскиот раст. Преку моделот на L 1210-леукемија кај глувци, тие ги извеле следните заклучоци:

• постои директен сооднос меѓу ефектите на цитотоксичниот агенс и големината на туморот,
• само една леукемична клетка, после повеќе делби е доволна да го убие домаќинот,
• за повеќето цитостатици постои зависност меѓу дозата и уништувањето на туморските клетки,
• одредена доза на лекот убива константна фракција, а не константен број на туморски клетки, што значи иста количина на антиканцерско средство е потребна за намалување на тумор од 1 милион на 10 клетки, како и за намалување на тумор од 100 000 на една клетка.

Овие постулати применети во практика значат дека хемотерапијата е поефикасна кога туморот или метастазите се со помал волумен, додека пак дозите на цитостатиците треба да бидат доволно високи, а третманот да трае доволно долго за да се уништи и последната туморска клетка.

Ефектите на цитостатиците врз циклусот на клетката

Секоја клетка, способна за размножување, има свој циклус кој се состои од неколку фази.

Клетката после делбата (митоза-М) минува низ фаза на одмор (G1) во која се врши синтеза на протеини и РНК или се исклучува од циклусот (G0) и се наоѓа во фаза на мирување.

После G1 фазата , клетката минува во S-фаза или фаза на синтеза на ДНК.

Потоа преминува во премитотична (G 2) фаза во која клетката се подготвува за наредна митоза (делба).

Траењето на циклусот зависи, во најголема мерка, од должината на G1 фазата, која може да трае од 1- 30 часа.

Траењето на останатите фази варира во помала мерка и кај нормалните и кај туморските клетки.

Така, траењето на S-фазата е 6-8 часа, на М-фазата траењето е помалку од 1 час, G2 фазата трае од 2-4 чса, а целиот циклус трае од 9-43 часа.

Кај агресивните тумори со голема пролиферативна способост, G1 фазата е кратка и целиот циклус трае пократко, со што и бројот на митозите е почест. Процентот на клетките кои активно пролиферираат ја сочинуваат фракцијата на растот на туморот. Доколку оваа фракција е поголема, и одговорот на хемотерапијата е поголем.

Различни цитостатици имаат различно место на дејствување во клеточниот циклус. Така, алкилирачките агенси, антрациклините (адриамицин), актиномицинот, митомицинот, 5-флуороурацилот, дакарбазинот дејствуваат во повеќе фази од клеточниот циклус, додека винка-алкалоидите, таксаните и повеќето антиметаболити дејствуваат само на одреден специфичен дел од циклусот на клетката.

Начин на примена на цитостатиците

Цитостатиците може да се користат поединечно (монотерапија) или, многу почесто, во комбинација од неколку лекови (полихемотерапија).

При составување на шемата при полихемотерапијата, главно се одбираат цитостатици со различен механизам на делување. На тој начин се зголемува можноста за уништување на што поголем процент на туморските клетки при секое нивно давање т.е. аплицирање.

Целта е добивање на адитивен, а во некои случаи и синергистичен ефект.

На пример, често применувана комбинација на цитостатици е CAV –протоколот (циклофосфамид, адриамицин и винкристин). Секој од овие лекови припаѓа на различна група на цитостатици и дејствува на различни нивои при делбата на клетката. Освен тоа, секој од овие цитостатици има различна органо-специфична токсичност: циклофосфамидот има миелосупресивно дејство, т.е. ја инхибира функцијата на коскената срцевина, адриамицинот е кардиотоксичен, а винкристинот доведува до оштетување на периферните нерви.

Значи, при користење на полицитостатската терапија ефикасноста од терапијата е зголемена со подеднаква токсичност, во споредба ако секој од цитостатиците се употребува поединечно.

Исто така, во комбинираната терапија секој лек си ја задржува полната доза, т.е. истата доза која би ја примил пациентот ако лекот се даде како монотерапија.

При комбинирање на шемата, мора строго да се води сметка да не дојде до потенцирање на токсичните ефекти од одреден агенс.

Патишта на аплицирање

Цитостатиците може да се аплицират на следниот начин:

• Преку уста (per os). Овој начин не се користи често заради слабата апсорпција и лошата поднословост од страна на пациентот (гадење, повраќање).
• Интраартериално. Целта е обезбедување на брз и, во голем процент дотур на лекот директно во туморот, односно во зафатениот орган, при што се избегнуват системските токсични ефекти. Се користи како предоперативна метода за постигнување на редукција (намалување) на туморот. Незгодна страна е што при постоењето на микрометастази, тие не се одфатени со дејствувањето на лекот.
  Интраартеријалната хемотерапија се состои од администрирање на цитостатици преку артериската циркулација, и тоа како интраартериска инфузија или изолирана перфузија на екстремитетот или органот и примена на хипертермија (загревање) за потенцирање на ефектите на цитостатските лекови. Сепак, овој вид на хемотерапија не ги оправдал очекувањата. Напредокот во постигнувањето на подобра локална контрола е минимален. Чести се и компликациите од овој вид на предоперативна хемотерапија и тие се најчесто: артериска тромбоемболија и инфекција.
• Интравенски. Ова е најчест начин на апликација на цитостатиците, бидејќи дадени на овој начин, цитостатиците доаѓаат во контакт со сите малигни клеки кои се наоѓаат во циркулацијата.
  Инфузијата може да трае од половина час, па до неколку дена (континуирана инфузија).
• Интравезикално. Интравезикална хемотерапија значи внесување на цитостатик директно во мочниот меур. Интравезикалната хемотерапија најчесто се користи кај површни тумори (Т0, Т1, Тis), ограничени на мукозата и супмукозата на мочниот меур. Таа најчесто е профилактична, адјувантна хемотерапија и се спроведува по реализираната трансуретрална ресекција на туморот (ТУРТ). Со трансуретралната ресекција се отстранува туморот, но за жал 60% од пациентите ќе имаат рецидив на болеста во рок од 2 години.
• Интратекално. Повеќето цитостатици не ја минуваат крвно-мозочната бариера. Доколку е потребен дотур на лекот во централниот нервен систем (зафатеност на мозочните обвивки при одредени форми на леукемија и лимфоми), цитостатикот се внесува по интратекален пат.

Најчесто применуван цитостатик, кој се внесува на овој начин, е метотрексатот.

Индикации за примена на цитостатска терапија

Цитостатската терапија, за разлика од хирургијата и радиотерапијата, претставува системска терапија, која се применува кај напреднати стадиуми (локално напреднат тумор или метастатска болест), како и за уништување на супклиничките метастази.

Терапискиот потенцијал на цитостатската терапија е докажан кај хематолошките саболувања и туморите на ретикулоендотелниопт систен (РЕС) како: акутната лимфобластична лекемија кај децата и возрасните, лимфомите со висок степен на малигнитет, Хочкиновата болест, туморите на тестисот, Wilms-овиот тумор, хориокациномот.

Кај овие малигни заболувања, хемотерапијата како самостојна метода или во комбинација со другите тераписки модалитети, може да доведе до трајно излекување кај поголем број од болните.

Кај друга група на малигни тумори, цитостатската терапија доведува до квалитетни и повеќегодишни ремисии (повлекување на болеста).

Во оваа група на малигни заболувања спаѓаат:метастатскиот рак на дојката, метастатскиот рак на јајникот, одредени видови на лимфоми, ситноклеточниот рак на белите дробови, одделни мекоткивни тумори, миеломот, акутната миелоична леукемија.

Кај третата група на малигни тумори, хемотерапијата има слаб палијативен ефект, односно доведува до слаб одговор на терапијата и незнатно влијае на процентот на преживувањето.

Тука спаѓаат туморите на дигестивниот тракт, туморите на главата и вратот, ракот на белите дробови, ракот на матката, ракот на бубрегот и други.

Во сите спомнати групи на малигни заболувања се користи полихемотерапија. Најчесто се применуваат 6-8 циклуси на хемотерапија, кои се аплицираат во интервал од 3-4 недели. Доколку за време на третманот дојде до прогресија на болеста или се утврди дека одредена цитостатска шема не дала тераписки ефект, таа се прекинува (обично после 3- 4 циклуси) и се воведува нова.

При спроведувањето на цитостатската терапија мора да се води сметка за општата состојба на болниот, возраста (кај болни над 70 годишна возраст цитостатската терапија се дава претпазливо), функцијата на црниот дроб, на бубрезите и на срцето.

Цитостатиците се разградуваат во црниот дроб, а се излачуваат преку бубрезите. Затоа, при оштетување на овие органи доаѓа до зголемување на токсичните ефекти од цитостатиците.