• Decrease font size
  • Reset font size to default
  • Increase font size
Видови на тумори
Хронична лимфоцитна леукемија Печати
Индекс на артикл
Хронична лимфоцитна леукемија
Клиничка слика
Лекување
Сите страници

ХЛЛ е хематолошко малигно заболување кое се карактеризира со бавна акумулација на зрели лимфоцити во коскената срцевина, во крвта и во лимфатичните ткива.

Според сегашната класификација, ХЛЛ е болест на Б-лимфоцитите.

Во помалку од 5% од случаите, болеста е по потекло од Т - зрелите лимфоцити.

Според класификацијата на Светската здравствена организација (СЗО), ХЛЛ е вброена во лимфатични неоплазми од Б - клеточно потекло.

Клинички болеста може да се манифестира со лимфопатија (зголемени лимфни јазли) и спленомегалија (зголемена слезенка).

Честота на јавување

Инциденцата изнесува 3 до 4 нови случаи годишно на 100 000 жители.

ХЛЛ е двапати почеста кај мажите во однос на жените.

Средната возраст при поставувањето на дијагнозата е над 60 години. Во западните земји, ХЛЛ е најчест тип на леукемија.

Хроничната лимфоцитна леукемија учествува со една четвртина од сите леукемии. ХЛЛ е леукемија со најголема преваленција во западните земји, приближно 30% од сите леукемии.

Најчесто од овој тип на леукемија заболуваат лица на возраст преку 50 години, а исклучително ретко се јавува кај лица помлади од 30 години. 90% од пациентите се постари од 50 години.

ХЛЛ не е најдена кај деца.

Причини

Причините за настанувањето на хроничната лимфоцитна лекемија не се познати.

За разлика од другите леукемии, не е утврдена поврзаноста на појавата на овој тип на леукемија со зрачењето, карциногените хемиски материи или вирусните инфекции.

Предиспонирачки фактори за настанување на ХЛЛ се генетските или стекнати дефекти, напредната возраст, како и позитивната фамилијарна анамнеза. Забележена е зачестена појава на ХЛЛ во некои семејства.

Кај 50% од болните се откриени хромозомски аномалии, најчесто трисомија на хромозомот 12. Трисомија е таква хромозомска аномалија кога во клетките се наоѓа еден хромозом повеќе покрај нормалниот пар хромозоми (присутни три, наместо два хромозоми во клетката).

Во настанувањето на овој тип на леукемија имаат улога генетските фактори.

Тој почесто се јавува во одредени фамилии. Фамилијарната склоност за ХЛЛ ја докажува појавата на болеста кај близнаци, потоа појавата на болеста во повеќе членови во едно семејство.

Патогенеза

Во настанувањето на Б-лимфоцитната ХЛЛ доаѓа до експанзија на Б- клеточниот клон и истовремено постои блок во созревањето на нормалните бели крвни клетки.

Така, клетките на малигниот клон не созреваат до зрели и диференцирани клетки. Туморските клетки се насобираат во коскената срцевина и делумно ги задржуваат карактеристиките на нормалните клетки со ист степен на зрелост како и малигните.

Према морфолошките карактеристики, леукемиските клетки кај ХЛЛ одговараат на малите зрели лимфоцити.

Имунофенотипски карактеристики на леукемиските клетки се CD5, CD19, CD23 позитивни и CD10 негативни. Најчести цитогенетски промени се делеција 13q, делеција 11q, трисомија 12, делеција 6q и делеција /мутација на супресорниот ген P53 на 17q13.

Малигните Б - лимфоцити се отпорни на апоптоза (програмирана смрт на клетките) и присутна е изразена експресија на антиапоптозни протеини (на пример bcl-2) и слаба експресија на проапоптозни протеини (на пример bax).

Апоптоза е форма на програмирана клеточна смрт, која се јавува и во физиолошки и во патолошки процеси во организмот. Апоптозата е ограничена на одредени клетки, кога самата клетка ја започнува својата програмирана смрт, т.е. извршува самоубиство и при тоа не се јавува воспалителна реакција.

За разлика од апоптозата, кај некрозата доаѓа до смрт на голем број клетки на повеќе различни ткива, како последица на делување на штетни фактори, при што се јавува и воспалителна реакција.

Имунолошки пореметувања

Хипогамаглобулинемијата (намалени глобулини во крвта) се јавува како последица на намалената функција на нормалните Б-лимфоцити. Чести се автоимуни реакции против нормалните крвните клетки, па се опишуват хемолитичка анемија и имунотромбоцитопенија.

Пореметена миелопоеза-хематопоеза (нормален развој на хематопоезните клетки)

Леукемиските лимфоцити ја инфилтрираат коскената срцевина. Поради тоа може да дојде до потиснување на нормалната хематопоеза.

Постојат бројни причини за настанување на анемија (намалена еритропоеза, автоимуна хемолитична анемија, анемија на хроничната болест).

Причини за тромбоцитопенијата се: потискување на тромбопоезата, имунотромбоцитопенија.

Малигните лимфоцити можат да го зафатат (инфилтираат) било кое ткиво или орган како: коскената срцевина, лимфните јазли, слезенката, органите на системот за варење, генитоуринарниот, кардиоваскуларниот и респираторниот систем, кожата и други органи.


Клиничка слика

Клиничката слика зависи од тоа кој орган или ткиво е инфилтрирано со малигните лимфоцити.

Симптоми

Во раните фази на болеста болните се обично без симптоми, додека пак во напреднатите стадиуми, може да се јават симптоми како последица на зафатеноста на одредени ткива и органи од страна на малигните лимфоцити.

Болните се бледи, чувствуваат замор, може да се јават безболни зголемени лимфни јазли или зголемување на стомакот, поради зафатеност на слезенката.

Кај некои пациенети се јавува и покачена телесна температура, без знаци за инфекција.

Клинички знаци

При физикален преглед се откриваат безболни зголемени лимфни јазли, зголемена слезенка, а поретко и зголемен црн дроб.

Лабораториски наоди

По дефиниција, ХЛЛ е болест со присутна апсолутна лимфоцитоза (> 5,0 x 109/L лимфоцити во периферната крв).

Сите други наоди можат да бидат уредни, но може да се открие и намален број на црвени крвни зрнца и на крвни плочки во крвта.

Во напреднатите стадиуми на болеста присутна е хипогамаглобулинемија. Во електрофорезата на серумските белковини може да биде присутна М-компонента.

Во коскената срцевина се наоѓаат повеќе од 30% мали зрели лимфоцити (види слика), а со имунотипизацијата се потврдува клоналност на малигните клетки во односот на капа/ламбда ланците, коекспресија на CD19/CD5, и позитивен CD23.

Болеста кај повеќето пациенти започнува неприметно, со постепен оток на лимфните јазли, кои се безболни. Во 25% од болните, кај кои не постојат зголемени лимфни јазли, болеста случајно се открива при рутински преглед на крвната слика (лимфоцитоза) или во текот на иследувањата за некоја друга болест.

Симптомите и знаците на ХЛЛ се јавуваат поради ткивната инфилтрација со лимфоцити, намалениот број на крвни клетки во периферната крв, и поради имуносупресија. Болните можат да имаат симптоми и знаци на анемија, тромбоцитопенија и на леукоцитопенија. Така може да се јави општа слабост, малаксаност, крварења и чести инфекции.

Честите инфекции на органите за дишење може да бидат прва манифестација на болеста, но многу почесто болеста ја открива самиот пациент со откривање на зголемен лимфен јазол.

Во поретки случаи ХЛЛ може да се манифестира со хеморагичен синдром (често крварење). Хеморагичен синдром се јавува како последица на намалениот број на крвни плочки во крвта и најчесто се јавува во понапреднатите стадиуми на болеста.

Бактериските и габичните инфекции се почести во доцните стадиуми на болеста, а се јавуваат како резултат на намалениот имунитет и неутропенијата (намален број на бели крвни зрнца поради зафатеност на коскената срцевина со малигните лимфоцити, поради применетата хемотерапија или поради зголемената слезенка).

Често се јавува herpes zoster, вирусна инфекција, која кај некои пациенти може да биде и прв знак на болеста.

При физикалниот преглед се наоѓаат карактеристични, симетрично зголемени лимфни јазли. Зголемените лимфни јазли се безболни, меки на допир, поединечни и обично може да се напипаат на вратот, во пазувите и во препоните.

Може да се најдат знаци на анемија.

Зголемена слезенка и црн дроб се јавува во доцните стадиуми на болеста.

Дијагноза

Дијагнозата на болеста не е тешко да се постави, кога во периферната крв постои голем број на мали, понекогаш атипични лимфоцити, кога постои системско зголемување на лимфните јазли и зголемена слезенка.


Лекување

Лекувањето на ХЛЛ не е потребно доколку не постојат симптоми и знаци на болеста. На пациентот треба да му се објасни хроничниот тек на болеста и важноста од нејзиното следење.

Лекувањето е потребно ако постојат знаци за намалена функција на коскената срцевина, ако зголемените лимфните јазли вршат притисок на околните органи, ако постои спленомегалија (зголеменаа слезенка) и хепатомогелија (зголемен црн дроб), и во случај на автоимуна хемолизна анемија и тромбоцитопенија.

Во терапијата на ХЛЛ во последно време со успех се применува fludarabin во доза од 25-30 mg/m2 интравенски, во тек на 5 дена, даден во месечни циклуси.

Се даваат вкупно 6 циклуси на fludarabin. Со воведувањето на fludarabin fosfat (Fludare) направен е значителен напредок во лекувањето на ХЛЛ.

Тераписки одговор (комплетна и парцијална ремисија) се постигнува кај 48-58% од пациентите, кои биле претходно лекувани со други цитостатици.

Кај пациентите, кај кои оваа терапија се применува како прва терапија, терапискиот одговор е подобар и изнесува дури 70%.

Fludare е мног токсичен цитостатик, кој доведува до миелосупресија (намалено стварање на бели крвни зрнца во коскената срцевина и пад на нивниот број во крвта). Миелосупресијата може да доведе до појава на инфекции.

Со примената на анти-CD52 моноклоналното антитело се постигнува тераписки одговор кај повеќето пациенти, кои биле претходно лекувани со цитостатици и коритикостероиди.

Болните со знаци на намалена функција на коскената срцевина се лекуваат со коритикостероиди-преднизолон, со цел да се зголеми нивото на крвните клетки во крвта (црвени крвни зрнца, бели крвни зрнца и крвни плочки).

Кортикостероидите се индицирани во случај на автоимуна хемолитичка анемија и тромбоцитопенија.

Цитостатиците, hlorambucil или leukeran го намалуваат бројот на малигните лимфоцити и ги намалуваат зголемените лимфни јазли.

Болните со мала тотална туморска маса -ТТМ (помала од 9, види во табелата), односно оние со стадиум А на болеста према Binet класификацијата, само се следат и не треба да се лекуваат, доколку истовремено не постојат и знаци на намалена миелопоеза или автоимуни манифестации на болеста (автоимуна хемолитична анемија и/или тромбоцитопенија).

Тие болни само клинички и лабораториски се следат, сè додека не порасне вкупната туморска маса (ако тоа воопшто и се случи).

Болеста може со години да биде во иста фаза, без знаци за прогресија.

Кај одреден број на пациенти, бројот на лимфоцитите во периферната крв постепено расте, се јавуваат периферни зголемени лимфни јазли, или почнуват да се зголемуваат веќе постоечките лимфни јазли.

Болните со голема ТТМ (тотална туморска маса) или мала ТТМ, но со знаци на намалена миелопоеза и/или автоимуни хематолошки манифестации (автоимуна хемолитична анемија и/или автоимуна тромбоцитопенија) треба да се лекуваат.

Стандарден начин на лекување е со примена на алкирирачки цитостатици, во прв ред со хлорамбуцил (таблети – Leukeran), како монотерапија, значи самостојно даден, или во комбинација со кортикостероиди.

Полихемотерапија со цитостатици по CHOP-Binet протоколот се применува кај лимфомските форми на болеста (ХЛЛ со лимфоаденопатија и спленомегалија).

Во лекувањето се применуваат и други лекови како што е fludarabin.

Ако постојат знаци за прогресија на ХЛЛ во лимфомска форма на болест, која се нарекува Richter-ов синдром, лекувањето се спроведува на ист начин како што се спроведува терапијата кај агресивните лимфоми, односно со хемотерапија со CHOP или некој друг сличен хемотераписки протокол.

Прогностички фактори

Болеста е варијабилна. Таа може да се манифестира, од една страна, само со леукоцитоза, и од друга страна, со значителни лабораториски абнормалности и позитивен физикален наод.

Средното очекувано преживување кај Б-типот ХЛЛ изнесува 10 години.

Кога болеста ќе се дијагностицира во напредната фаза, очекуваното прежувување е пократко.

Одредени прогностички фактори помагаат во донесување на одлука за започнување на терапија кај болниот.

Во таблелата се наведени 2 такви класификации.

  • Табела. Стадиуми на хроничната лимфоцитна леукемија од Б-клеточно потекло.
  • Пример: Ако болниот со ХЛЛ има во периферната крв леукоцити 72,0 x 109/L, лимфоцити 90%, повеќе опипливи зголемени лимфни јазли од кои е најголемиот лимфен јазол со дијаметар до 3 sm и опиплива слезенка за 2 cm под левиот ребрен лак, тогаш ТТМ за овој пациент се пресметува на следниов начин:
    Апсолутниот број на лимфоцити е 64; се пресметува квадратен корен од овој број (излегува 8), се собира со големината на најголемиот лимфен јазол (3) и со големината на опипливата слезенка (2). Збирот изнесува 13. Овој болен велиме има голема тотална туморска маса (ТТМ)

Прогноза и терапија

  • Многу пациенти немаат потреба од терапија.
  • Средното преживување за сите пациенти е приближно 9-10 години.
  • Chlorambucil е златен стандард на третман. Одговор на терапијата се јавува кај 60% од пациентите, но ретка е комплетна ремисија.
  • Fludarabine е ефикасен лек, стапките на одговор се поголеми од 80%, а можна е и комплетна ремисија, кај некои пациенти.
  • Автологна трансплантација е тераписка опција кај помладите пациенти.
  • Терапијата со моноклонални антитела е опција за пациенти кои покажале прогрес на болеста при терапијата со fludarabine.
  • Трисомија 12, атипичен фенотип и присуство на немутирани имуноглобулин гени се поврзани со полоша прогноза, иако сеуште постојат подвоени мислења за значењето на овие абнормалности во прогнозата на болеста.
  • Richter синдромот е многу ретка крајна манифестација на ХЛЛ од Б-клеточниот тип.