• Decrease font size
  • Reset font size to default
  • Increase font size
Видови на тумори
Акутна лимфоцитна леукемија (АЛЛ) - Лист 4 Печати
Индекс на артикл
Акутна лимфоцитна леукемија (АЛЛ)
АЛЛ кај возрасни
Стадиуми и начини на лекување
Нови начини на лекување
Несакани ефекти од лекувањето
Сите страници

Нови начини на лекување – модификатори на биолошките реакции

Постои се поголем интерес за произведување на поголеми количини на супстанции, кои нормални се наоѓаат во човечкото тело, а кои би се користеле во лекувањето на леукемијата, лимфомите и миеломите. Воглавно, овие супстанции се состојат од 4 вида:

  • супстанции кои можат да го попречат создавањето на абднормални клетки (како што е интерферонот, кој се користи кај хроничната миелоцитна леукемија),
  • супстанции кои можат да го стимулираат враќањето на нормалната коскена срцевина (како што е факторот за стимулирање на колониите - G-CSF),
  • супстанции кои можат да ги стимулираат леукемичните клетки да, на некое време, нормално созреваат (ретиноична киселина),
  • супстанции кои му помагаат на имунолошкиот систем да ги уништи абнормалните клетки (како што се моноклоналните антитела).

Постои една релативно ретка болест, која се нарекува леукемија на влакнестите клетки. Таа драматично реагира на интерферон, но денес постојат и подобри средства кои се користат, како што е Cladribine.

Денес се во тек бројни клинички студии и истражувања.

Терапија со тирозин-киназа (tyrosine-kinase) инхибитори

Тироксин-киназа инхибиторите се лекови кои го блокираат ензимот тороксин киназа, кој предизвикува стварање на бели крвни зрца, повеќе отколку што му е потребно на организмот. Постојат два вида на овие лекови: imatinib mesylate (Gleevec) и dasatinib.

Imatinib се користи, воглавно, во лекувањето на АМЛ, а dasatinib се користи во третманот на АЛЛ.

Можни компликации од третманот се:

  • ДИК (дисеминирана интраваскуларна коагулација): состојба во која доаѓа до стварање на тромби во малите крвни садови во телото,
  • Рецидив на АЛЛ,
  • Тешка инфекција.
Dasatinib кај пациенти со Филаделфија позитивна акутна лимфоцитна леукемија (АЛЛ)

Филаделфија хромозомот е начесто цитогенетско пореметување поврзано со АЛЛ. Овој хромозом е присутен кај околу 20% од возрасните пациенти со АЛЛ.

Филаделфија хромозомот е најважен лош прогностички фактор кај АЛЛ. Тој настанува со реципрочна транслокација на хромозомите 9 и 22. При тоа се создава BCR-ABL протеин, активна форма на ABL тироксин киназата.

Во развојот и прогресијата на акутната лимфоцитна леукемија се вкучени и други фактори. На пример, кај експерименталните глувци било забележано дека се зголемени LYN, HCK и FGR (SRC кинази) во матичните клетки на глушецот со Филаделфија позитивна АЛЛ. Тие протеини се потребни за индукција на Филаделфија позитивната АЛЛ, но не и за хроничната миелоидна леукемија кај глушецот.

Со оглед на агресивниот тек на Фаладелфија позитивната АЛЛ, јасна е потребата за пронаоѓање на ефикасна терапија. Dasatinib е нов орален лек од втората генерација на инхибитори на BCR-ABL, но тој е инхибитор и на SRC киназите. Тој се применува за лекување на Филаделфија позитивните малигни болести како АЛЛ и ХМЛ (хронична миелоидна леукемија). Dasatinib е одобрен во САД и во ЕУ за лекување на болни со ХМЛ во хроничната фаза и во акцелерираната фаза, кај пациенти кои се резистентни на imatinib или кои не го поднесуваат овој лек. Се користи и во третман на Филаделфија позитивната АЛЛ.

Dasatinib е 325 пати попотентен во споредба со imatinib на немутираните BCR-ABL гени, активен е против сите (освен против една) досега тестирани мутации на BCR-ABL, а исто така, силно ги инхибира и SRC коназите, за кои се смета дека се вклучени во резистенцијата на imatinib. За разлика од imatinib, dasatinib не е супстрат на П-гликопротеинската пумпа за која се смета дека е, барем делумно, одговорна за исфрлањето на imatinib-от од крвно мозочната бариера.

Истражувањата на dasatinib-от кај глувците со мозочна ХМЛ покажале дека овој лек доведува до намалување на туморот и до подобро преживување, додека пак imatinib-от не покажал било каква активност кај овие глувци.

Kлиничката студија во својата Фаза 1 покажала дека dasatinib дава хематолошки и цитогенетски одговор кај Филаделфија позитивната АЛЛ. Тој се дава во доза од 70 mg, два пати на ден. Лекот генерално добро се поднесува.

Овие резултати ја довеле студијата во Фаза 2, која имала за цел да ја процени ефикасноста и сигурноста на dasatinib-от кај пациенти со Филаделфија позитивна АЛЛ кои се резистентни на imatinib или не го поднесуваат. Од 36 пациенти кои биле вклучени во оваа студија, 34 пациенти (94%) имале imatinib резистентна болест, а 2 пациенти (6%) не го толерирале imatinib. Со оглед на малиот број на пациенти кои не го толерирале imatinib, резултатите од тие болни не биле посебно анализирани, туку биле интрепретирани во комбинација со болните резистентни на imatinib. Средната возраст на пациентите во оваа клиничка студија била 46 години, 64% биле мажи, а најкраткото време на пратење на болните било 8 месеци. Средното време на траењето на болеста пред започнувањето на терапијата со dasatinib било 20 месеци, и сите пациенти биле петходно изразито петретирани. 15 болни (42 %) од пациентие биле претходно лекувани со трансплантација на матични клетки, 32 болни (89 %) примале хемотерапија, а 3 болни (8 %) примале интерферон-алфа.

Сите болни примале претходно imatinib во доза од 400 mg на ден или повеќе.

18 imatinib резистентни BCR-ABL мутации биле најдени кај 25 болни (78%). Кај околу една третина од испитаниците постоела проширеност на болеста надвор од коскената срцевина, а најчесто бил зафатен нервен систем (14%).

Лекувањето со dasatinib резултирало со голем хематолошки одговор (без доказ за леукемија) кај 42% од болните, од кои 67% останале без прогресија на болест.

Комплетен цитогенетски одговор бил постигнат кај 58% од болните. Постоењето на BCR-ABL мутации, поврзани со резистенцијата на imatinib, не влијаело на одговорот на терапијата со dasatinib.

Dasatinib-от добро се поднесувал и само 2 пациенти ја прекинале терапијата, поради несакани, токсични ефекти (осип и гастроинтестинална токсичност).

Најчест несакан ефект била фебрилната неутропенија (изразено намален број на неурофили во крвта пропратен со висока температура). Но, овој несакан ефект ефикасно се отклонувал со намалување на дозата на лекот или со негово прекинување и спроведување на терапија за неутропенијата.

Сепак, допрва треба а биде утврдено средното траење на големиот хематолошки одговор.

Лекувањето на болните со Филаделфија позитивна АЛЛ останува голем клинички предизвик, со оглед на тоа што се болните често отпорни на постоечките тераписки опции и имаат лоша прогноза. Научниците заклучуваат дека dasatinib е сигурен и ефикасен лек и претставува важен тераписки напредок во лекувањето на оваа агресивна болест.

Imatinib (Gleevec)

Со оглед на големиот успех на imatinib-от (селективен инхибитор на BCR-ABL) во третманот на хроничната миелоидна леукемија, било испитувано и неговото делување кај Филаделфија позитивната АЛЛ.

Бројни клинички студии објавиле дека кај пациенти со рецидив на болеста, по нејзино комплетно излекување со стандардна хемотерапија, терапијата со Imatinib дала комплетен хематолошки одговор кај 19% -30% од пациентите.

За жал, често брзо доаѓа до отпорност на туморот на imatinib, после која следува брза прогресија на болеста. Бројни клинички студии се во тек и тие ја испитуваат ефикасноста на imutinib-от во коминација со хемотерапијата и последователната алогена трансплантација на матични клетки.

Резистенција (отпорност) кај Филаделфија позитивните лимфатични леукемии

Некои показатели укажуваат дека може да постои патофизиолошки пат кој е независен од BCR-ABL, кој доведува и до развој на болеста и до резистенција (отпорност) на imatinib. SCR киназите можно е да се вклучените во патогенезата на Филаделфија позитивните акутни лимфатични леукемии и да се одговорни за резистенцијата на imatinib. Откриено е дека кај екстерименталните глувци со Филаделфија позитина АЛЛ се постигнал подобар антилеукемиски одговор со инхибирање на BCR-ABL и на SRC киназите, отколку со инхибирање само на BCR-ABL. Дополнителните механизми кои доведуваат до резистентност кај Филаделфија позитивната АЛЛ ( и ХМЛ) се точкестите мутации на BCR-ABL и други.