• Decrease font size
  • Reset font size to default
  • Increase font size
Ординација
Револуцијата се вика ангиогенеза Печати

Тема на неделата: Револуцијата се вика ангиогенеза

Се случува медицинска револуција околу нас. Една ќе ни помогне да победиме некои од најстрашните и најопасните болести на денешницата, вклучувајќи го и ракот. Револуцијата се вика ангиогенеза – процес кој човекот го користи за создавање на крвни садови, кои се неопходни за пренесување на кислород и хранливи материи до секоја клетка на нашето тело.

Името ангиогенеза потекнува од двата грчки збора: „angio“ што во превод значи „крвни садови“ и „genesis“ што значи „почеток, создавање“.

Нашето тело е практично прекриено со крвни садови.Најситните крвни садови се нарекуваат капилари. Во нашето тело има преку 19 милијарди капилари. Тие се крвни садови на животот, но, ќе видиме дека тие можат, во некои случаи, да бидат и крвни садови на смртта.

Но, да почнеме од почеток.

Ангиогенезата е нормален процес во организмот на човекот. Како што човечкото тело расте и се развива, тоа има потреба да создава и нови крвни садови за да може крвта да пристигне до секоја клетка во организмот. Ангиогенезата е прецизно регулиран процес, кој зависи од балансот на неколку про- и анти-ангиогенетски сигнали. Кога постои баланс помеѓу овие сигнали, ангиогенезата е контролирана.

Како возрасни, нашиот организам нема потреба за создавање на нови крвни садови, освен во некои посебни околности. На пример:

  • кај жените крвни садови се создаваат секој месец за да ја формираат слузницата на матката,
  • за време на бременоста крвните садови се создаваат за да ја формираат плацентата, која го врзува плодот со телото на мајката,
  • крвните садови се развиваат и околу раните. Новите крвни садови му помагаат на телото да ги залечи раните и да ги репарира оштетувањата на ткивата во организмот.

Физиолошка ангиогенеза

Значи, телото има способност да ја регулира ангиогенезата, односно растот на крвните садови, а тоа го прави преку активирањето на инхибиторите или стимулаторите на ангиогенезата. Така, доколку телото има потреба од раст на крвни садови, тогаш се осободуваат стумулаторите на ангиогенезата протеини наречени ангиогенетски фактори, кои стимулираат да се формира разгранета мрежа од крвни садови. Но, кога веќе нема таа да му е потребна на телото, се вклучуваат инхибиторите на ангиогенезата, кои ги повлекуваат овие новосоздадени крвни садови. Кога овие процеси нормално функционираат, ангиогенезата е под контрола.

Но, што се случува кај туморите? Дали ангиогенезата е позитивен процес или доведува до брз раст и ширење на туморот?

Туморскиот раст е зависен од растот на крвните садови

Во сите нас „спијат“ клетки на ракот со големина од 1-2мм. Бидејќи немаат крвни садови кои би им обезбедиле кислород и хранливи материи, тие остануваат во „заспана“ состојба или самиот одбрамбен механизам на телото ги уништува.

Без крвоснабдување, туморите мораат да го добивааат кислородот и хранливите материи по пат на дифузија и, во тој случај, вообичаено не растат поголеми од 1-2 mm. Во неваскуларизираните тумори, стапката на клеточен раст и клеточна смрт се еквивалентни, така што туморите остануваат во „заспана“ состојба, сè додека не се оспособат да го зголемат растот на крвните садови од соседните капилари – процес познат како ангиогенеза. Започнувањето на ангиогенезата, т.н. „angiogenic switch“ создава ново крвоснабдување и стимулира растот и метастазирањето на сега веќе активниот тумор.

ВЕГФ и ангиогенезата – клучни за растот и метастазирањето на туморите

Растот на крвните садови е зависен од ВЕГФ

Туморите ја сигнализираат потребата од крвоснабдување со секреција на фактори на раст, кои ја започнуваат ангиогенезата. Иако многу фактори на раст се вклучени во туморската ангиогенеза, ВЕГФ е идентификуван како најпотентен и предоминантен медијатор во овој процес. Кога се секретира од туморот, ВЕГФ се врзува за рецепторите на соседните еднотелни клетки на крвните садови и директо го стимулира растот и стварањето на нови крвни садови. ВЕГФ, исто така, игра клучна улога во одржувањето на новоразвиентите туморски крвни садови, кои остануваат со незрел фенотип, иако растат.

Како што напредува ангиогенезата, новите капилари го пробиваат и опкружуваат туморот, го снабдуваат со кислород и хранливи материи и на тој начин го забрзуваат неговиот раст и развој. Бидејќи ВЕГФ е идентификуван како најпотентен и предоминантен медијаор на ангиогенезата, тој е ефективна цел за терапија на малигните тумори.

ВЕГФ – клучен медијатор на ангиогенезата

ВЕГФ го продуцираат повеќе видови на тумори

Студиите покажале дека количината на мРНА на ВЕГФ се зголемува кај повеќе видови на тумори, вклучувајќи ги туморите на дебелото црево, дојката, белите дробови, бубрезите, мочниот меур, јајчниците и кај ендометријалните карциноми (тумори на телото на матката). Исто така, количината на ВЕГФ се зголемува и кај малигните заболувања на крвта.

Покачени нивоа на ВЕГФ во плазмата биле откриени и во најраните стадиуми на ангиогенезата и туморскиот развој. Покачената ВЕГФ експресија во туморот корелира со повторно појавување на метастази и со полоша прогноза за преживување.

Почеток на патолошкиот процес

Ангиогенезата е прецизно регулиран процес, кој зависи од балансот на неколку про- и анти-ангиогенетски сигнали. Во патолошки услови, при туморска секреција на про-ангиогените фактори на раст се создава нова и екстензивна васкуларна мрежа. Ова му овозможува на туморот брзо да расте и да се шири. Непреченото снабдување со хранливи материи и кислород, на туморите им овозможува брз раст и метастазирање.

Патологијата на формирањето на туморските крвни садови се рефлектира во архитектурата на туморските крвни садови.

Карактеристики на патолошката архитектура

За разлика од нормалните крвни садови, кои брзо созреваат и се стабилизираат, крвните садови на туморот се по структура и функција абнормални. На крвните садови на туморот им недостасуваат перицити, тип на клетки поврзани со васкуларниот ендотелиум, кој е клучен за стабилизацијата и созревањето на васкуларните структури. Туморските крвни садови се дезорганизирани, извиткани, хиперпермеабилни и нивното преживување и пролиферација зависи од факторите на раст. Овие васкуларни абнормалности, кои се јавуваат во поголем дел како резултат на хиперпродукцијата на ВЕГФ, продуцираат средина која е погодна за туморскиот раст.

Активатори на продукцијата на ВЕГФ

Патот на активацијата на ВЕГФ се сосотои од бројни сложени и меѓусебно поврзани сигнали и процеси, кои ја претставуваат ангиогенезата. Продукцијата на ВЕГФ може да биде индицирана со многу фактори (како што е на пример хипооксијата), како и со одлободување на други про-ангиогенетски фактори на клеткочниот раст (како што се b-FGF и EGF). Онкогените (како што се ras, VHL, и bcl-2). Цитокините и хормоните се исто така важен „тригер“ фактори кои предизвикуваат зголемена продукција на туморскиот VEGF.

Улогата на ВЕГФ во активацијата на ангиогенезата

Има два различни, но структурно поврзани рецептори за ВЕГФ, лоцирани на површината на васкуларните ендотелни клетки. Овие рецептори, познати како ВЕГФР-1 и ВЕГФР-2, се рецепторска тирозин киназа и се фосфорилизираат кога ВЕГФ ќе се врзе за нив. Активацијата на овие рецептори индицира низа внатреклеточни сигнали, кои водат кон туморска ангиогенеза.

Комплексниот пат на ВЕГФ активацијата нуди неколку можности за тераписка интервенција

Инхибицијата на ВЕГФ има значителни ефекти и на новосоздадените како и на претходно содадените крвни садови

Анти-ВЕГФ ја превенира пролиферацијата и миграцијата на ендотелните клетки. Ова резултира со вистинска анти-ангиогенезна активност – инхибиција на растот на нови крвни садови на туморот и супресија на метастазите. Анти ВЕГФ исто така има значителен ефект на претходно создадените туморски крвни садови со индуцирање на аопоптозата на еднотелните клетки на туморската васкуларизација, што води кон намалување на пропустливоста на крвниот сад и на интратуморскиот притисок. Овие привремени промени на постоечките крвни садови (пред нивната крајна деструкција) можат да ја направат васкулартурата поефективна за доставување на цитотоксичната терапија.

Промените на патолошката васкулатура можат да имаат акутен ефект на туморот.

Пресекувањето на крвоснабдувањето на туморот со повлекување на туморската васкулатура резултира со значително намалување на доставувањето на кислород и други хранливи материи неопходни за раст на туморот. Ова, последователно, го редуцира потенцијалот за раст и метастазирање на туморот.